CDKL5 - CDKL5
CDKL5 to gen, który dostarcza instrukcji do wytwarzania białka zwanego kinazą zależną od cykliny 5, znanego również jako kinaza serynowo-treoninowa 9 (STK9), które jest niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu. Mutacje w genie mogą powodować niedobory białka. Gen reguluje morfologię neuronów poprzez sygnalizację cytoplazmatyczną i kontrolę ekspresji genów. Białko CDKL5 działa jak kinaza , czyli enzym zmieniający aktywność innych białek poprzez dodanie w określonych pozycjach skupiska atomów tlenu i fosforu ( grupy fosforanowej ). Naukowcy pracują obecnie nad określeniem, na które białka skierowane jest białko CDKL5.
Mutacje
Mutacje w genie CDKL5 powodują zaburzenie niedoboru CDKL5 . Niedobór CDKL5 był uważany za wariant zespołu Retta ze względu na pewne podobieństwa w obrazie klinicznym, ale obecnie wiadomo, że jest to niezależna jednostka kliniczna spowodowana mutacjami w odrębnym genie sprzężonym z chromosomem X i jest uważana za odrębną od zespołu Retta zamiast wariantu. Chociaż CDKL5 kojarzy się przede wszystkim z dziewczętami, zaobserwowano go również u chłopców. Zaburzenie to obejmuje wiele cech klasycznego zespołu Retta (w tym problemy rozwojowe, utratę umiejętności językowych i powtarzające się ruchy wykręcania lub mycia rąk), ale także powoduje nawracające drgawki rozpoczynające się w okresie niemowlęcym. Niektóre mutacje CDKL5 zmieniają pojedynczy blok budulcowy białka ( aminokwas ) w regionie białka CDKL5, który jest krytyczny dla jego funkcji kinazy. Inne mutacje prowadzą do produkcji nienormalnie krótkiej, niefunkcjonalnej wersji białka.
Dalsze potwierdzenie, że CDKL5 jest niezależnym zaburzeniem o własnych cechach, dostarcza to badanie, opublikowane w kwietniu 2016 r., w którym stwierdzono: „Istnieją różnice w prezentacji cech klinicznych występujących w zaburzeniu CDKL5 i zespole Retta, wzmacniając koncepcję, że CDKL5 jest niezależnym zaburzeniem o własnych charakterystycznych cechach”. Kiedyś mówiono, że mutacje w genie CDKL5 powodują zaburzenie zwane zespołem skurczu dziecięcego sprzężonego z chromosomem X (ISSX) lub zespołem Westa . ale to badanie ustaliło zaburzenie CDKL5 jako odrębną jednostkę kliniczną.
Badania na zwierzętach
Inhibitory GSK3β u myszy z nokautem Cdkl5 (Cdkl5-/Y) ratują rozwój i uczenie się hipokampa. Podobnie leczenie IGF-1 u myszy zerowych CDKL5 przywraca deficyty synaptyczne.
Lecznictwo
Obecnie nie ma zatwierdzonych leków do leczenia niedoboru CDKL5, z wyjątkiem leków przeciwpadaczkowych (AED) do leczenia napadów padaczkowych. Mają one ograniczoną skuteczność, co wskazuje na silną potrzebę opracowania nowych strategii leczenia pacjentów. Niektóre terapie mogą wykazywać skuteczność u odpowiedniego odsetka pacjentów, takie jak kwas walproinowy, wigabatryna, klobazam lub blokery kanałów sodowych, a także dieta ketogeniczna.
Ogłoszono badanie kliniczne Atalurenu pod kątem nonsensownych mutacji w CDKL5 i zespole Dravet . Ten sam lek został zatwierdzony przez brytyjski National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do stosowania w leczeniu nonsensownych mutacji w dystrofii mięśniowej Duchenne'a . Lek ten nie wykazał żadnej skuteczności u pacjentów z mutacjami CDKL5. Wreszcie opracowywana jest terapia zastępcza białka CDKL5 .
Lokalizacja
Gen CDKL5 znajduje się na krótkim (p) ramieniu chromosomu X w pozycji 22. Dokładniej, gen CDKL5 znajduje się od pary zasad 18443724 do pary zasad 18671748 na chromosomie X.
ICD-10
G40.42
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Ricciardi S, Kilstrup-Nielsen C, Bienvenu T, Jacquette A, Landsberger N, Brokuły V (grudzień 2009). „CDKL5 wpływa na aktywność splicingu RNA poprzez jego powiązanie z maszynerią molekularną plamki jądrowej” (PDF) . Genetyka molekularna człowieka . 18 (23): 4590-602. doi : 10,1093/hmg/ddp426 . PMID 19740913 .
- Grosso S, Brogna A, Bazzotti S, Renieri A, Morgese G, Balestri P (maj 2007). „Napady padaczkowe i wyniki elektroencefalograficzne w mutacjach CDKL5: opis przypadku i przegląd”. Mózg i rozwój . 29 (4): 239–42. doi : 10.1016/j.braindev.2006.09.001 . PMID 17049193 .
- Rosas-Vargas H, Bahi-Buisson N, Philippe C, Nectoux J, Girard B, N'Guyen Morel MA, Gitiaux C, Lazaro L, Odent S, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (marzec 2008). „Upośledzenie lokalizacji jądrowej CDKL5 jako przyczyna ciężkiej encefalopatii dziecięcej”. Dziennik Genetyki Medycznej . 45 (3): 172–8. doi : 10.1136/jmg.2007.053504 . PMID 17993579 .
- Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M, Afenjar A, Gérard M, Giuliano F, Motte J, Héron D, Morel MA, Plouin P, Richelme C, des Portes V, Dulac O, Philippe C, Chiron C , Nabbout R, Bienvenu T (czerwiec 2008). „Trzy etapy padaczki u pacjentów z mutacjami CDKL5”. Padaczka . 49 (6): 1027–37. doi : 10.1111/j.1528-1167.2007.01520.x . PMID 18266744 .
- Mei D, Marini C, Novara F, Bernardina BD, Granata T, Fontana E, Parrini E, Ferrari AR, Murgia A, Zuffardi O, Guerrini R (kwiecień 2010). „Delecje genomowe Xp22.3 obejmujące gen CDKL5 u dziewcząt z wczesną encefalopatią padaczkową” . Padaczka . 51 (4): 647–54. doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02308.x . PMID 19780792 .
- Bahi-Buisson N, Nectoux J, Rosas-Vargas H, Milh M, Boddaert N, Girard B, Cances C, Ville D, Afenjar A, Rio M, Héron D, N'guyen Morel MA, Arzimanoglou A, Philippe C, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (październik 2008). „Kluczowe cechy kliniczne do identyfikacji dziewcząt z mutacjami CDKL5” . Mózg . 131 (Pt 10): 2647-61. doi : 10.1093/mózg/awn197 . PMID 18790821 .
- Nabbout R, Depienne C, Chipaux M, Girard B, Souville I, Trouillard O, Dulac O, Chelly J, Afenjar A, Héron D, Leguern E, Beldjord C, Bienvenu T, Bahi-Buisson N (listopad 2009 r.). „Mutacje CDKL5 i ARX nie są odpowiedzialne za wczesną ciężką padaczkę miokloniczną w okresie niemowlęcym”. Badania nad padaczką . 87 (1): 25-30. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2009.07.004 . PMID 19734009 .
- Rusconi L, Salvatoni L, Giudici L, Bertani I, Kilstrup-Nielsen C, Broccoli V, Landsberger N (październik 2008). „Ekspresja CDKL5 jest modulowana podczas rozwoju neuronów, a jej subkomórkowa dystrybucja jest ściśle regulowana przez ogon C-końcowy” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 283 (44): 30101-11. doi : 10.1074/jbc.M804613200 . PMC 2662074 . PMID 18701457 .
- Nemos C, Lambert L, Giuliano F, Doray B, Roubertie A, Goldenberg A, Delobel B, Layet V, N'guyen MA, Saunier A, Verneau F, Jonveaux P, Philippe C (październik 2009). „Widmo mutacyjne CDKL5 we wczesnym początku encefalopatii: badanie dużego zbioru francuskich pacjentów i przegląd literatury”. Genetyka Kliniczna . 76 (4): 357–71. doi : 10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x . PMID 19793311 .
- Elia M, Falco M, Ferri R, Spalletta A, Bottitta M, Calabrese G, Carotenuto M, Musumeci SA, Lo Giudice M, Fichera M (wrzesień 2008). „Mutacje CDKL5 u chłopców z ciężką encefalopatią i nieuleczalną padaczką o wczesnym początku”. Neurologia . 71 (13): 997-9. doi : 10.1212/01.wnl.0000326592.37105.88 . PMID 18809835 .
- Barbe L, Lundberg E, Oksvold P, Stenius A, Lewin E, Björling E, Asplund A, Pontén F, Brismar H, Uhlén M, Andersson-Svahn H (marzec 2008). „W kierunku konfokalnego atlasu subkomórkowego ludzkiego proteomu” . Proteomika molekularna i komórkowa . 7 (3): 499–508. doi : 10.1074/mcp.M700325-MCP200 . PMID 18029348 .
- Russo S, Marchi M, Cogliati F, Bonati MT, Pintaudi M, Veneselli E, Saletti V, Balestrini M, Ben-Zeev B, Larizza L (lipiec 2009 r.). „Nowe mutacje w genie CDKL5, przewidywane efekty i powiązane fenotypy” (PDF) . Neurogenetyka . 10 (3): 241–50. doi : 10.1007/s10048-009-0177-1 . hdl : 2434/70585 . PMID 19241098 .
- Li MR, Pan H, Bao XH, Zhu XW, Cao GN, Zhang YZ, Wu XR (luty 2009). „[Gen białka wiążącego metyl-CpG 2 i mutacja genu CDKL5 u pacjentów z zespołem Retta: analiza 177 chińskich pacjentów pediatrycznych]”. Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 89 (4): 224–9. PMID 19552836 .
- Li MR, Pan H, Bao XH, Zhang YZ, Wu XR (2007). „Analiza mutacji genów MECP2 i CDKL5 u chińskich pacjentów z zespołem Retta” . Journal of Human Genetics . 52 (1): 38–47. doi : 10.1007/s10038-006-0079-0 . PMID 17089071 .
- Fichou Y, Bieth E, Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, Chelly J, Chaix Y, Bienvenu T (lipiec 2009). „Re: mutacje CDKL5 u chłopców z ciężką encefalopatią i nieuleczalną padaczką o wczesnym początku”. Neurologia . 73 (1): 77–8, odp. autora 78. doi : 10.1212/01.wnl.0000349658.05677.d7 . PMID 19564592 .
- Pintaudi M, Baglietto MG, Gaggero R, Parodi E, Pessagno A, Marchi M, Russo S, Veneselli E (luty 2008). „Cechy kliniczne i elektroencefalograficzne u pacjentów z mutacjami CDKL5: dwa nowe przypadki włoskie i przegląd literatury”. Padaczka i zachowanie . 12 (2): 326–31. doi : 10.1016/j.yebeh.2007.10.010 . PMID 18063413 .
- Erez A, Patel AJ, Wang X, Xia Z, Bhatt SS, Craigen W, Cheung SW, Lewis RA, Fang P, Davenport SL, Stankiewicz P, Lalani SR (październik 2009). „Delecje zależne od mikrohomologii Alu w CDKL5 u kobiet z zaburzeniami napadowymi o wczesnym początku”. Neurogenetyka . 10 (4): 363–9. doi : 10.1007/s10048-009-0195-z . PMID 19471977 .
- Psoni S, Willems PJ, Kanavakis E, Mavrou A, Frissyra H, Traeger-Synodinos J, Sofokleous C, Makrythanassis P, Kitsiou-Tzeli S (marzec 2010). „Nowa mutacja p.Arg970X w ostatnim eksonie genu CDKL5 powodująca późne napady padaczkowe”. European Journal of Pediatric Neurology . 14 (2): 188–91. doi : 10.1016/j.ejpn.2009.03.006 . PMID 19428276 .
- Wu C, Ma MH, Brown KR, Geisler M, Li L, Tzeng E, Jia CY, Jurisica I, Li SS (czerwiec 2007). „Systematyczna identyfikacja oddziaływań ludzkich białek i białek za pośrednictwem domeny SH3 poprzez badanie przesiewowe macierzy peptydów”. Proteomika . 7 (11): 1775–85. doi : 10.1002/pmic.200601006 . PMID 17474147 .
Linki zewnętrzne
- Lokalizacja genomu ludzkiego CDKL5 i strona szczegółów genu CDKL5 w przeglądarce genomu UCSC .
- CDKL5+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Zasoby Cure CDKL5 Disorder dla rodzin i profesjonalistów – z siedzibą w Wielkiej Brytanii
- Międzynarodowa Fundacja Badań CDKL5 - z siedzibą w USA
- Forum CDKL5 - profesjonalne forum do dzielenia się aktualnymi badaniami na temat CDKL5 i stymulowania dyskusji w grupach rówieśniczych
- Fundacja CDKL5 Holandia - Fundacja CDKL5 z siedzibą w Holandii zajmująca się badaniami, informacją i współpracą
