Cyklina E - Cyclin E

cyklina E1
Identyfikatory
Symbol CCNE1
Alt. symbolika CCNE
Gen NCBI 898
HGNC 1589
OMIM 123837
RefSeq NM_001238
UniProt P24864
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 19 kwartał 12
cyklina E2
Identyfikatory
Symbol CCNE2
Gen NCBI 9134
HGNC 1590
OMIM 603775
RefSeq NM_057749
UniProt O96020
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 8 q22.1

Cyklina E należy do rodziny cyklin .

Cyklina E wiąże się z G 1 fazy Cdk2 , który jest wymagany do przejścia z G 1 do S fazie z cyklem komórkowym , który określa inicjacji replikacji DNA. Cykliny E / CDK2 złożone fosforyluje p27 Kip1 (an inhibitor od cykliny D ) oznaczanie go do degradacji, co sprzyja ekspresja cykliny A , co pozwala progresji do fazy S.

Ekspresja cyklin w cyklu komórkowym.

Funkcje cykliny E

Jak wszyscy członkowie rodziny cyklin, cyklina E tworzy kompleks z kinazą zależną od cyklin (CDK2). Cyklina E/CDK2 reguluje wiele procesów komórkowych poprzez fosforylację wielu dalszych białek.

Cyklina E/CDK2 odgrywa kluczową rolę w fazie G1 iw przejściu fazowym G1-S. Cyklina E/CDK2 fosforyluje białko siatkówczaka (Rb), aby promować progresję G1. Nadmiernie ufosforylowana Rb nie będzie już oddziaływać z czynnikiem transkrypcyjnym E2F, uwalniając go w ten sposób, aby promować ekspresję genów, które kierują komórki do fazy S przez fazę G1. Cyklina E/CDK2 fosforyluje również p27 i p21 odpowiednio podczas faz G1 i S. Smad3, kluczowy mediator szlaku TGF-β, który hamuje progresję cyklu komórkowego, może być fosforylowany przez cyklinę E/CDK2. Fosforylacja Smad3 przez cyklinę E/CDK2 hamuje jego aktywność transkrypcyjną i ostatecznie ułatwia progresję cyklu komórkowego. CBP/p300 i E2F-5 są również substratami cykliny E/CDK2. Fosforylacja tych dwóch białek stymuluje zdarzenia transkrypcyjne podczas progresji cyklu komórkowego. Cyklina E/CDK2 może fosforylować p220 (NPAT), aby promować transkrypcję genu histonów podczas progresji cyklu komórkowego.

Oprócz funkcji w progresji cyklu komórkowego, cyklina E/CDK2 odgrywa rolę w cyklu centrosomów. Ta funkcja jest wykonywana przez fosforylację nukleofosminy (NPM). Następnie NPM jest uwalniany z wiązania do niezduplikowanego centrosomu, powodując w ten sposób duplikację. CP110 jest kolejnym substratem cykliny E/CDK2, który obejmuje duplikację centrioli i rozdzielanie centrosomów. Wykazano również, że cyklina E/CDK2 reguluje odpowiedź apoptotyczną na uszkodzenie DNA poprzez fosforylację FOXO1.

Cyklina E i Rak

Nadekspresja cykliny E koreluje z nowotworzeniem. Zajmuje się różnymi rodzajami nowotworów, w tym rakiem piersi, jelita grubego, pęcherza moczowego, skóry i płuc. Amplifikacja liczby kopii DNA cykliny E1 jest zaangażowana w raka mózgu. Poza tym, rozregulowana aktywność cykliny E powoduje nieprawidłowości specyficzne dla linii komórkowej, takie jak upośledzenie dojrzewania spowodowane zwiększoną proliferacją komórek i apoptozą lub starzeniem.

Kilka mechanizmów prowadzi do deregulacji ekspresji cykliny E. W większości przypadków amplifikacja genu powoduje nadekspresję. Innym mechanizmem jest degradacja spowodowana przez proteosom. Mutacje powodujące utratę funkcji FBXW7 znaleziono w kilku komórkach nowotworowych. FBXW7 koduje białka F-box, które kierują cyklinę E do ubikwitynacji. Nadekspresja cykliny E może prowadzić do skrócenia G1, zmniejszenia wielkości komórek lub utraty zapotrzebowania surowicy na proliferację.

Rozregulowanie cykliny E występuje w 18-22% raków piersi. Cyklina E jest markerem prognostycznym w raku piersi, jej zmieniona ekspresja wzrasta wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania i stopnia zaawansowania nowotworu. Wykazano, że izoformy cykliny E o niskiej masie cząsteczkowej mają duże znaczenie patogenetyczne i prognostyczne w przypadku raka piersi. Te izoformy są odporne na CKI, skuteczniej wiążą się z CDK2 i mogą skuteczniej stymulować progresję cyklu komórkowego. Udowodniono, że są one znakomitym markerem rokowania raka piersi we wczesnym stadium bez przerzutów do węzłów chłonnych. Co ważne, ostatnie badania wykazały, że nadekspresja cykliny E jest mechanizmem oporności na trastuzumab u pacjentów z rakiem piersi HER2+. Zatem współleczenie trastuzumabu z inhibitorami CDK2 może być ważną strategią.

Nadekspresja cykliny E jest związana z nowotworami w różnych miejscach przewodu pokarmowego. Wśród tych nowotworów cyklina E wydaje się być ważniejsza w raku żołądka i okrężnicy. Nadekspresję cykliny E stwierdzono w 50-60% gruczolaków i gruczolakoraków żołądka. W ~10% raków jelita grubego stwierdza się amplifikację genu cykliny E, czasami razem z amplifikacją genu CDK2.

Cyklina E jest również użytecznym markerem prognostycznym raka płuc. Istnieje istotny związek między nadekspresją cykliny E a rokowaniem raka płuc. Uważa się, że zwiększona ekspresja cykliny E koreluje z gorszym rokowaniem.

Bibliografia

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (wrzesień 1992). „Regulacja funkcji białka siatkówczaka przez ektopową ekspresję ludzkich cyklin”. Komórka . 70 (6): 993–1006. doi : 10.1016/0092-8674(92)90249-c . PMID  1388095 . S2CID  30799229 .
  2. ^ Cooley A Zelivianski S Jeruss JS (grudzień 2010). „Wpływ nadekspresji cykliny E na aktywność Smad3 w liniach komórkowych raka piersi” . Cykl komórkowy . 9 (24): 4900-7. doi : 10.4161/cc.9.24.14158 . PMC  3047813 . PMID  21150326 .
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (kwiecień 2000). „Regulacja transkrypcji E2F przez cyklinę kinazę E-Cdk2 za pośrednictwem koaktywatorów p300/CBP”. Biologia komórki natury . 2 (4): 232–9. doi : 10.1038/35008660 . PMID  10783242 . S2CID  36134762 .
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (wrzesień 2000). „Regulowana cyklem komórkowym fosforylacja p220 (NPAT) przez cyklinę E/Cdk2 w ciałach Cajala promuje transkrypcję genu histonów” . Geny i rozwój . 14 (18): 2298-313. doi : 10.1101/gad.829500 . PMC  316935 . PMID  10995387 .
  5. ^ Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, Knudsen ES, Hofmann IA, Snyder JD, Bove KE, Fukasawa K (wrzesień 2000). „Nukleofosmina/B23 jest celem CDK2/cykliny E w duplikacji centrosomu” . Komórka . 103 (1): 127–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00093-3 . PMID  11051553 . S2CID  18705905 .
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (wrzesień 2002). „CP110, substrat CDK zależny od cyklu komórkowego, reguluje duplikację centrosomów w komórkach ludzkich” . Komórka Rozwojowa . 3 (3): 339–50. doi : 10.1016/s1534-5807(02)00258-7 . PMID  12361598 .
  7. ^ Huang H, Regan KM, Lou Z, Chen J, Tindall DJ (październik 2006). „Zależna od CDK2 fosforylacja FOXO1 jako apoptotyczna odpowiedź na uszkodzenie DNA”. Nauka . 314 (5797): 294-7. Kod Bibcode : 2006Sci...314..294H . doi : 10.1126/science.1130512 . PMID  17038621 . S2CID  967645 .
  8. ^ Donnellan R, Chetty R (maj 1999). „Cyklina E w ludzkich nowotworach”. Dziennik FASEB . 13 (8): 773–80. doi : 10.1096/fasebj.13.8.773 . PMID  10224221 . S2CID  11535791 .
  9. ^ Lee CH, Alpert BO, Sankaranarayanan P, Alter O (styczeń 2012). „Porównanie GSVD dopasowanych do pacjenta normalnych i nowotworowych profili aCGH ujawnia globalne zmiany liczby kopii, przewidujące przeżycie glejaka wielopostaciowego” . PLOS 1 . 7 (1): e30098. Kod Bib : 2012PLoSO...730098L . doi : 10.1371/journal.pone.0030098 . PMC  3264559 . PMID  22291905 .
  10. ^ Aiello KA, Alter O (październik 2016). „Niezależny od platformy wzorzec genomu zmian liczby kopii DNA przewidujący przeżycie gwiaździaka i odpowiedź na leczenie ujawnione przez GSVD sformułowane jako porównawczy rozkład spektralny” . PLOS 1 . 11 (10): e0164546. Kod bib : 2016PLoSO..1164546A . doi : 10.1371/journal.pone.0164546 . PMC  5087864 . PMID  27798635 .
  11. ^ Minella AC, Loeb KR, Knecht A, Welcker M, Varnum-Finney BJ, Bernstein ID, Roberts JM, Clurman BE (czerwiec 2008). „Fosforylacja cykliny E reguluje proliferację komórek w liniach hematopoetycznych i nabłonkowych in vivo” . Geny i rozwój . 22 (12): 1677–89. doi : 10.1101/gad.1650208 . PMC  2428064 . PMID  18559482 .
  12. ^ Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP (listopad 2010). „Regulator cykliny E, kullina 3, zapobiega przekształceniu się komórek progenitorowych wątroby myszy w komórki inicjujące nowotwór” (PDF) . Journal of Clinical Investigation . 120 (11): 3820–33. doi : 10.1172/JCI41959 . PMC  2964969 . PMID  20978349 .
  13. ^ Geisen C, Moroy T (październik 2002). „Aktywność onkogenna cykliny E nie ogranicza się do samej aktywacji Cdk2, ale opiera się na kilku innych, odrębnych funkcjach białka” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 277 (42): 39909-18. doi : 10.1074/jbc.M205919200 . PMID  12149264 .
  14. ^ Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, deFazio A, Watts CK, Musgrove EA, Sutherland RL (sierpień 1993). „Ekspresja i amplifikacja genów cyklin w ludzkim raku piersi”. Onkogen . 8 (8): 2127–33. PMID  8336939 .
  15. ^ Keyomarsi K O'Leary N Molnar G Lees E Fingert HJ Pardee AB (styczeń 1994). „Cyklina E, potencjalny marker prognostyczny raka piersi”. Badania nad rakiem . 54 (2): 380–5. PMID  7903908 .
  16. ^ Wingate H Puskas A Duong M Bui T Richardson D Liu Y Tucker SL Van Pelt C Meijer L Hunt K Keyomarsi K (kwiecień 2009). „Cyklina E o niskiej masie cząsteczkowej jest specyficzna w raku piersi i jest związana z mechanizmami progresji nowotworu” . Cykl komórkowy . 8 (7): 1062-8. doi : 10.4161/cc.8.7.8119 . PMC  2692060 . PMID  19305161 .
  17. ^ Sutherland RL, Musgrove EA (listopad 2002). „Cyklina E i rokowanie u chorych na raka piersi”. New England Journal of Medicine . 347 (20): 1546-7. doi : 10.1056/NEJMNEJMp020124 . PMID  12432040 .
  18. ^ Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jiménez J, et al. (marzec 2011). „Wzmacnianie/nadekspresja cykliny E jest mechanizmem oporności na trastuzumab u pacjentek z rakiem piersi HER2+” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 108 (9): 3761–6. Kod bib : 2011PNAS..108.3761S . doi : 10.1073/pnas.1014835108 . PMC  3048107 . PMID  21321214 .
  19. ^ Yasui W Akama Y Kuniyasu H Yokozaki H Semba S Shimamoto F Tahara E (marzec 1996). „Ekspresja cykliny E w ludzkich gruczolakach żołądka i gruczolakorakach: korelacja z aktywnością proliferacyjną i stanem p53”. Journal of Terapeutyki Eksperymentalnej i Onkologii . 1 (2): 88-94. PMID  9414392 .
  20. ^ Kitahara K Yasui W Kuniyasu H Yokozaki H Akama Y Yunotani S Hisatsugu T Tahara E (lipiec 1995). „Jednoczesna amplifikacja genów cykliny E i CDK2 w rakach jelita grubego”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 62 (1): 25-8. doi : 10.1002/ijc.2910620107 . PMID  7601562 . S2CID  34551318 .
  21. ^ Huang LN, Wang DS, Chen YQ, Li W, Hu FD, Gong BL, Zhao CL, Jia W (kwiecień 2012). „Metaanaliza cykliny E w przeżyciu raka płuc”. Clinica Chimica Acta; Międzynarodowy Czasopismo Chemii Klinicznej . 413 (7-8): 663-8. doi : 10.1016/j.cca.2011.12.020 . PMID  22244930 .

Zewnętrzne linki