Egzotoksyna - Exotoxin

Rysunek pokazuje, że egzotoksyny są wydzielane przez komórki bakteryjne, na przykład Clostridium botulinum, i są toksyczne dla komórek somatycznych. Komórki somatyczne mają na ścianie komórkowej przeciwciała, które celują w egzotoksyny i wiążą się z nimi, zapobiegając inwazji komórek somatycznych. Wiązanie egzotoksyny i przeciwciała tworzy interakcję antygen-przeciwciało, a egzotoksyny są przeznaczone do zniszczenia przez układ odpornościowy. Jeśli ta interakcja nie nastąpi, egzotoksyny wiążą się z receptorami egzotoksyn znajdującymi się na powierzchni komórki i powodują śmierć komórki gospodarza poprzez hamowanie syntezy białek. Rysunek ten pokazuje również, że zastosowanie ciepła lub chemikaliów do egzotoksyn może skutkować dezaktywacją egzotoksyn. Zdezaktywowane egzotoksyny nazywane są toksoidami i nie są szkodliwe dla komórek somatycznych.

Egzotoksyna jest toksyna wydzielane przez bakterie . Egzotoksyna może spowodować uszkodzenie gospodarza, niszcząc komórki lub zakłócając normalny metabolizm komórkowy . Są bardzo silne i mogą spowodować poważne uszkodzenia gospodarza. Egzotoksyny mogą być wydzielane lub, podobnie jak endotoksyny , uwalniane podczas lizy komórki. Patogeny gram ujemne mogą wydzielania pęcherzyków zewnętrznej błony zawierające lipopolisacharydu endotoksyny i niektóre białka wirulencji w membranę ograniczającą oraz innych toksyn zawartości wewnątrz pęcherzyków, tym samym dodając uprzednio nieprzewidziany wymiar znanego procesu eukariota o membrany przemieszczaniu pęcherzyka , który jest dość aktywny na styku gospodarz-patogen .

Mogą wywierać swoje działanie lokalnie lub wywoływać efekty ogólnoustrojowe. Dobrze znane egzotoksyny obejmują: toksynę botulinową wytwarzaną przez Clostridium botulinum ; Corynebacterium diphtheriae toksyna wytwarzana podczas zagrażających życiu objawów błonicy ; tetanospasmina wytwarzana przez Clostridium tetani . Toksyczne właściwości większości egzotoksyn można dezaktywować przez obróbkę cieplną lub chemiczną w celu wytworzenia toksoidu . Zachowują one swoistość antygenową i mogą być wykorzystywane do wytwarzania antytoksyn , aw przypadku anatoksyny błonicy i tężca są stosowane jako szczepionki.

Egzotoksyny są podatne na przeciwciała wytwarzane przez układ odpornościowy , ale niektóre egzotoksyny są tak toksyczne, że mogą być śmiertelne dla gospodarza, zanim układ odpornościowy zdąży się przed nimi zabezpieczyć. W takich przypadkach można czasem wstrzyknąć antytoksynę , antysurowicę zawierającą przeciwciała , aby zapewnić odporność bierną .

Rodzaje

Wiele egzotoksyn zostało skategoryzowanych. Ta klasyfikacja, choć dość wyczerpująca, nie jest jedynym stosowanym systemem. Inne systemy klasyfikacji lub identyfikacji toksyn obejmują:

  • Poprzez organizm wytwarzający toksynę
  • Przez organizm podatny na działanie toksyny
  • Przez system wydzielniczy używany do uwalniania toksyny (na przykład efektory toksyczne systemu wydzielniczego typu VI )
  • Według typu tkanki docelowej wrażliwej na toksynę ( neurotoksyny wpływają na układ nerwowy, kardiotoksyny wpływają na serce itp.)
  • Według struktury (na przykład toksyna AB5 )
  • Według architektury domeny toksyny (na przykład toksyny polimorficzne )
  • Dzięki zdolności toksyny do przetrwania w nieprzyjaznym środowisku, takim jak ciepło, suchość, promieniowanie lub zasolenie. W tym kontekście „labilny” oznacza podatność, a „stabilny” oznacza brak podatności.
  • Literą, taką jak „A”, „B” lub „C”, aby przekazać kolejność, w jakiej zostały zidentyfikowane.

Ta sama egzotoksyna może mieć różne nazwy, w zależności od dziedziny badań.

Typ I: komórka aktywna powierzchniowo

Toksyny typu I wiążą się z receptorem na powierzchni komórki i stymulują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Poniżej opisano dwa przykłady.

Superantygeny

Superantygeny są produkowane przez kilka bakterii. Najlepiej scharakteryzowane superantygeny to te wytwarzane przez szczepy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, które powodują zespół wstrząsu toksycznego . Superantygeny łączą białko MHC klasy II z komórkami prezentującymi antygen z receptorem komórek T na powierzchni komórek T z określonym łańcuchem Vβ. W konsekwencji dochodzi do aktywacji do 50% wszystkich limfocytów T, co prowadzi do masowego wydzielania cytokin prozapalnych , które wywołują objawy wstrząsu toksycznego.

Termostabilne enterotoksyny

Niektóre szczepy E. coli wytwarzają termostabilne enterotoksyny (ST), które są małymi peptydami, które są w stanie wytrzymać obróbkę cieplną w 100 °C. Różne ST rozpoznają różne receptory na powierzchni komórki i tym samym wpływają na różne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Na przykład enterotoksyny STa wiążą i aktywują związaną z błoną cyklazę guanylową, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji cyklicznego GMP i dalszych efektów na kilku szlakach sygnałowych. Zdarzenia te prowadzą do utraty elektrolitów i wody z komórek jelitowych.

Typ II: uszkodzenie membrany

Toksyny uszkadzające błonę wykazują aktywność hemolizyny lub cytolizyny in vitro . Jednak indukcja lizy komórek może nie być podstawową funkcją toksyn podczas infekcji. Przy niskich stężeniach toksyny można zaobserwować bardziej subtelne efekty, takie jak modulacja transdukcji sygnału komórki gospodarza, przy braku lizy komórek. Toksyny uszkadzające błonę można podzielić na dwie kategorie: toksyny tworzące kanały i toksyny, które działają jako enzymy działające na błonę.

Toksyny tworzące kanały

Większość toksyn tworzących kanały , które tworzą pory w błonie komórki docelowej, można podzielić na dwie rodziny: toksyny zależne od cholesterolu i toksyny RTX.

  • Cytolizyny zależne od cholesterolu

Tworzenie porów przez cytolizyny zależne od cholesterolu (CDC) wymaga obecności cholesterolu w komórce docelowej. Wielkość porów tworzonych przez członków tej rodziny jest niezwykle duża: średnica 25-30 nm. Wszystkie CDC są wydzielane przez układ wydzielniczy typu II ; wyjątkiem jest pneumolizyna , która jest uwalniana z cytoplazmy Streptococcus pneumoniae podczas lizy bakterii.

CDC Streptococcus pneumoniae Pneumolysin , Clostridium perfringens perfringolysin O i Listeria monocytogenes listeriolysin O powodują specyficzne modyfikacje histonów w jądrze komórkowym gospodarza , co prowadzi do regulacji w dół kilku genów kodujących białka biorące udział w odpowiedzi zapalnej . Modyfikacja histonów nie obejmuje aktywności CDC tworzącej pory.

  • Toksyny RTX

Toksyny RTX można zidentyfikować na podstawie obecności w białku specyficznej, tandemowo powtarzanej sekwencji dziewięciu reszt aminokwasowych. Prototypowym członkiem rodziny toksyn RTX jest hemolizyna A (HlyA) z E. coli . RTX występuje również w Legionella pneumophila .

Toksyny aktywne enzymatycznie

Jednym z przykładów jest toksyna α z C. perfringens , która powoduje zgorzel gazowy ; Toksyna α ma aktywność fosfolipazy .

Typ III: wewnątrzkomórkowy

Egzotoksyny typu III można klasyfikować na podstawie sposobu ich wnikania do komórki lub mechanizmu wnikania do wnętrza.

Według trybu wejścia

Toksyny wewnątrzkomórkowe muszą być w stanie uzyskać dostęp do cytoplazmy komórki docelowej, aby wywierać swoje działanie.

  • Niektóre bakterie dostarczają toksyny bezpośrednio ze swojej cytoplazmy do cytoplazmy komórki docelowej poprzez strukturę przypominającą igłę. Jednym z przykładów są białka efektorowe wstrzykiwane przez aparat sekrecyjny typu III Yersinia do komórek docelowych.
  • Inną grupą toksyn wewnątrzkomórkowych są toksyny AB . W „B'podjednostki ( b inding ) przyczepia się do obszarów docelowych w błonach komórkowych, określenia” A'-podjednostki ( ctive ) przechodzi przez membranę i posiada enzymatycznej funkcję, który wpływa na wewnętrznych komórkowych mechanizmów biologicznych. Typowym przykładem tej aktywności podjednostki A jest rybozylacja ADP, w której podjednostka A katalizuje dodanie grupy ADP-rybozy do określonych reszt białka. Struktura tych toksyn pozwala na opracowanie specyficznych szczepionek i kuracji. Pewne związki mogą być przyłączone do jednostki B, co na ogół nie jest szkodliwe, co organizm uczy się rozpoznawać i które wywołuje odpowiedź immunologiczną . Pozwala to organizmowi wykryć szkodliwą toksynę, jeśli zostanie ona później napotkana, i wyeliminować ją, zanim zaszkodzi gospodarzowi. Toksyny tego typu obejmują toksynę cholery , toksyny krztuśca , toksyny Shiga i termolabilne enterotoksyny z E. coli .

Według mechanizmu

W komórce wiele egzotoksyn działa na rybosomach eukariotycznych (zwłaszcza 60S ), jako inhibitory syntezy białek . (Struktura rybosomów jest jedną z najważniejszych różnic między eukariontami a prokariotami i w pewnym sensie te egzotoksyny są bakteryjnym odpowiednikiem antybiotyków, takich jak klindamycyna .)

Inne toksyny wewnątrzkomórkowe nie hamują bezpośrednio syntezy białek.

  • Na przykład ADP-rybozylany toksyny cholery , aktywując w ten sposób tkankową cyklazę adenylanową w celu zwiększenia stężenia cAMP, co powoduje przemieszczanie się ogromnych ilości płynów i elektrolitów z wyściółki jelita cienkiego i powoduje zagrażającą życiu biegunkę.
  • Innym przykładem jest toksyna krztuśca .

Uszkodzenie macierzy zewnątrzkomórkowej

Te „toksyny” umożliwiają dalsze rozprzestrzenianie się bakterii, a w konsekwencji głębsze infekcje tkanek. Przykładami są hialuronidaza i kolagenaza . Te cząsteczki są jednak enzymami wydzielanymi przez różne organizmy i zwykle nie są uważane za toksyny. Często określa się je mianem czynników zjadliwości , ponieważ umożliwiają organizmom wchodzenie głębiej w tkanki żywiciela.

Zastosowania medyczne

Szczepienia

Egzotoksyny zostały wykorzystane do produkcji szczepionek. Proces ten obejmuje inaktywację toksyny, tworząc toksoid , który nie wywołuje chorób związanych z toksynami i jest dobrze tolerowany. Szeroko stosowaną szczepionką toksoidową jest szczepionka DPT , która jest zwykle podawana w wielu dawkach przez całe dzieciństwo z adiuwantami i wzmacniaczami dla długotrwałej odporności. Szczepionka DPT chroni przed zakażeniami krztuścem , tężcem i błonicą , wywoływanymi odpowiednio przez Bordetella pertussis wytwarzające egzotoksyny , Clostridium tetani i Corynebacterium diphtheriae . Szczepienie toksoidami generuje przeciwciała przeciwko egzotoksynom, tworząc pamięć immunologiczną jako ochronę przed kolejnymi infekcjami. Szczepienie DPT może powodować niepożądane skutki uboczne, takie jak obrzęk, zaczerwienienie i gorączka, i jest przeciwwskazane w niektórych populacjach. Skuteczne harmonogramy szczepień zmniejszyły wskaźniki śmiertelności związanej z krztuścem, tężcem i błonicą, ale nie przeprowadzono formalnych kontrolowanych badań w celu sprawdzenia skuteczności szczepionki. Ponadto krztusiec utrzymuje się endemicznie i jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów, którym można zapobiegać poprzez szczepienia.

Lek na raka

Ponieważ egzotoksyny są bardzo silne, nastąpił rozwój ich zastosowania w leczeniu raka. Komórki rakowe można wyeliminować bez niszczenia normalnych komórek, tak jak w chemioterapii lub radioterapii, poprzez przyłączenie przeciwciała lub ligandu receptora do egzotoksyny, tworząc rekombinowaną toksynę, która jest ukierunkowana na określone komórki. Komórka rakowa zostaje zabita, gdy toksyna zostanie zinternalizowana; na przykład egzotoksyna Pseudomonas zaburza syntezę białek po wchłonięciu przez komórki. Wiele wersji rekombinowanej egzotoksyny A wydzielanej przez Pseudomonas aeruginosa weszło do badań klinicznych przeciwko wzrostowi guza, ale nie zostało jeszcze zatwierdzone przez Food and Drug Administration . Rekombinowana egzotoksyna błonicy została zatwierdzona przez FDA do leczenia chłoniaka skóry z komórek T , nowotworu układu odpornościowego. Trwają dalsze badania mające na celu poprawę skuteczności klinicznej leczenia z użyciem rekombinowanych egzotoksyn.

Zobacz też

Bibliografia

  1. ^ Ryan, Kenneth J.; Ray, C. George, wyd. (2010). Mikrobiologia medyczna Sherris (wyd. 5). Nowy Jork: McGraw Hill Medical. Numer ISBN 978-0-07-160402-4.
  2. ^ Desk Encyklopedia Mikrobiologii . Amsterdam: Wydawnictwo akademickie Elsevier. 2004. s. 428. ISBN 978-0-12-621361-4.
  3. ^ „Patogeneza bakteryjna: Czynniki bakteryjne, które uszkadzają gospodarza - wytwarzające egzotoksyny” . Zarchiwizowane z oryginału dnia 2010-07-27 . Źródło 2008-12-13 .
  4. ^ Tweten RK (październik 2005). „Cytolizyny zależne od cholesterolu, rodzina wszechstronnych toksyn tworzących pory” . Infekcja i odporność . 73 (10): 6199–209. doi : 10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005 . PMC  1230961 . PMID  16177291 .
  5. ^ Hamon MA Batsché E Regnault B Tham TN Seveau S Muchardt C Cossart P (sierpień 2007). „Modyfikacje histonów wywołane przez rodzinę toksyn bakteryjnych” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 104 (33): 13467-72. Kod bib : 2007PNAS..10413467H . doi : 10.1073/pnas.0702729104 . PMC  1948930 . PMID  17675409 .
  6. ^ D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (styczeń 2008). „Czynnik wirulencji rtx w Legionella pneumophila, dowody sugerujące, że jest to modułowe białko wielofunkcyjne” . BMC Genomika . 9 : 14. doi : 10.1186/1471-2164-9-14 . PMC  2257941 . PMID  18194518 .
  7. ^ Machunis-Masuoka E Bauman RW Tizard IR (2004). Mikrobiologia . San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. Numer ISBN 978-0-8053-7590-9.
  8. ^ B c d e Scott LJ McCormack PL (luty 2013). „Zredukowana antygenowa, połączona szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi, adsorbowana (boostrix(®)): przewodnik do jej stosowania jako jednodawkowej szczepionki przypominającej przeciwko krztuścowi”. Bioleki . 27 (1): 75–81. doi : 10.1007/s40259-012-0009-y . PMID  23329401 . S2CID  18873223 .
  9. ^ B Zarei S Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM Zeraati Pourheidari H, F, M, Tavangar Ostadkarampour B Shokri F (czerwiec 2009). „Pierwotna immunizacja potrójną szczepionką przeciw krztuścowi błonicy, tężcowi i krztuścowi u irańskich niemowląt: analiza odpowiedzi przeciwciał” . Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology . 8 (2): 85-93. PMID  19671937 .
  10. ^ B Thierry-Carstensen B, K, Jordan Uhlving HH Dalby T Sorensen C Jensen AM, Heilmann C (sierpień 2012). „Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne typu non-inferiority dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki przeciw tężcowi, błonicy i jednoskładnikowej bezkomórkowej szczepionki przeciw krztuścowi (TdaP) w porównaniu ze szczepionką przeciw tężcowi i błonicy (Td) podawaną jako szczepienie przypominające zdrowym dorosłym ”. Szczepionka . 30 (37): 5464-71. doi : 10.1016/j.szczepionka.2012.06.073 . PMID  22776216 .
  11. ^ B c Kreitman RJ (październik 1999). „Immunotoksyny w terapii raka”. Aktualna opinia w immunologii . 11 (5): 570-8. doi : 10.1016/s0952-7915(99)00005-9 . PMID  10508704 .
  12. ^ B c Weldon JE Pastan I (grudzień 2011). „Przewodnik po oswajaniu toksyny – rekombinowanych immunotoksyn zbudowanych z egzotoksyny A Pseudomonas do leczenia raka” . Dziennik FEBS . 278 (23): 4683–700. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x . PMC  3179548 . PMID  21585657 .

Zewnętrzne linki