Przejście G1/S - G1/S transition
Przejście G1/S to etap cyklu komórkowego na granicy między fazą G1 , w której komórka rośnie, a fazą S , podczas której następuje replikacja DNA. Jest on regulowany przez punkty kontrolne cyklu komórkowego, aby zapewnić integralność cyklu komórkowego, a następująca po nim faza S może zostać wstrzymana w odpowiedzi na nieprawidłowo lub częściowo zreplikowane DNA. Podczas tego przejścia komórka podejmuje decyzje o uśpieniu (wprowadzenie G0 ), różnicowaniu , naprawie DNA lub proliferacji w oparciu o sygnały środowiskowe i sygnały molekularne. Przejście G1/S następuje późno w G1, a brak lub niewłaściwe zastosowanie tego wysoce regulowanego punktu kontrolnego może prowadzić do transformacji komórkowej i stanów chorobowych, takich jak rak
Podczas tego przejścia dimer cykliny G1 D- Cdk4/6 fosforyluje siatkówczaka, uwalniając czynnik transkrypcyjny E2F , który następnie kieruje przejściem z fazy G1 do fazy S. Przejście G1/S jest silnie regulowane przez czynnik transkrypcyjny p53 w celu zatrzymania cyklu komórkowego w przypadku uszkodzenia DNA.
Jest to „punkt bez powrotu”, poza który komórka jest zobowiązana do podziału; w drożdżach jest to tzw START i wielokomórkowych organizmów eukariotycznych jest on określany jako punkt restrykcyjne (R-punkt). Jeśli komórka przejdzie przez przejście G1/S, komórka będzie kontynuować cykl komórkowy niezależnie od nadchodzących czynników mitogennych ze względu na dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcji G1-S. Dodatnie pętle sprzężenia zwrotnego obejmują cykliny G1 i akumulację E2F.
Przegląd cyklu komórkowego
Cykl komórkowy to proces, w którym uporządkowany zestaw zdarzeń prowadzi do wzrostu i podziału na dwie komórki potomne. Cykl komórkowy jest cyklem, a nie procesem liniowym, ponieważ dwie wytworzone komórki potomne powtarzają cykl. Proces ten obejmuje dwie główne fazy, interfazę , w której komórka rośnie i syntetyzuje kopię swojego DNA, oraz fazę mitotyczną (M), podczas której komórka oddziela swoje DNA i dzieli się na dwie nowe komórki potomne. Interfaza jest dalej podzielona na fazę G1 (GAP 1), fazę S (syntezy), fazę G2 (GAP 2) i fazę mitotyczną (M), która z kolei jest podzielona na mitozę i cytokinezę . Po cytokinezie, podczas fazy G1 komórki monitorują środowisko pod kątem potencjalnych czynników wzrostu, rosną i po osiągnięciu progowej wielkości (rRNA i ogólna zawartość białka charakterystyczna dla danego typu komórki) rozpoczynają progresję do fazy S. Podczas fazy S komórka duplikuje również centrosomy ( centrum organizujące mikrotubule) , które ma kluczowe znaczenie dla rozdziału DNA w fazie M. Po całkowitej syntezie swojego DNA komórka wchodzi w fazę G2, gdzie kontynuuje swój wzrost przygotowując się do mitozy. Po interfazie komórka przechodzi w mitozę, obejmującą cztery podetapy : profazę , anafazę , metafazę i telofazę . W mitozie DNA kondensuje się w chromosomy , które są ustawione w szeregu i oddzielone wrzecionem mitotycznym . Po rozdzieleniu zduplikowanego DNA na przeciwległych końcach komórki, cytoplazma komórki zostaje podzielona na dwie części podczas cytokinezy, w wyniku czego powstają dwie komórki potomne.
Regulacja cyklu komórkowego
Podobnie jak w przypadku większości procesów zachodzących w organizmie, cykl komórkowy jest wysoce regulowany, aby zapobiec syntezie zmutowanych komórek i niekontrolowanemu podziałowi komórek, który prowadzi do powstania guza . System kontroli cyklu komórkowego są biochemicznie na podstawie tak, że białka o współczynniku mitozy promowania (MPF) określa przejście z jednego etapu do następnego w oparciu o serię kontrolnych. MPF jest dimerem białkowym składającym się z kinazy cyklinowej i zależnej od cyklin (Cdk), kinazy serynowo - treoninowej , które łączą się w różnych punktach cyklu, aby kontrolować progresję komórek przez cały cykl. Kiedy cyklina wiąże się z Cdk, Cdk ulega aktywacji i fosforyluje serynę i treoninę na inne białka, powodując aktywację i degradację innych białek, umożliwiając komórce przejście przez cykl komórkowy.
G 1 /przejście
W połowie lat G 1 fazy cyklina D związany Cdk4 / 6 aktywuje ekspresję fazie S cyklin Cdk składników; Jednakże, komórki nie chce cykliny fazy S, staną się aktywne w G 1 . W związku z tym obecny jest inhibitor, białko Slc-1, które oddziałuje z dimerem tak, że dimer cyklina-Cdk fazy S pozostaje nieaktywny, dopóki komórka nie jest gotowa do przejścia do fazy S. Gdy komórki hoduje się i jest gotowe do syntezy DNA, G 1 cyklin Cdk fosforylują fazie S sygnalizacyjne Inhibitor cyklina ubikwitynacji powodując dodanie grup na inhibitor. Ubikwitynacja inhibitora sygnalizuje SCF / proteasomowi degradację uwalniania inhibitora i umożliwienie aktywacji cykliny-Cdk fazy S i przejście komórki do fazy S. Będąc w fazie S, cyklina-Cdk fosforylują kilka czynników w kompleksie replikacyjnym, promując replikację DNA, powodując odpadanie białek hamujących z kompleksów replikacyjnych lub poprzez aktywację składników kompleksu replikacyjnego w celu wywołania inicjacji replikacji DNA.
Białko siatkówczaka (pRB) i przejście G1/S
Inny dimer obecny w połowie G1 składa się z białka siatkówczaka ( pRB ) i czynnika transkrypcyjnego E2F . Gdy pRb jest związany z E2F, E2F jest nieaktywny. Gdy cyklina D jest syntetyzowana i aktywuje Cdk4/6, cyklina-Cdk kieruje białko Rb do fosforylacji. Po fosforylacji pRb zmienia konformację tak, że E2F jest uwalniany i aktywowany, wiążąc się z regionami powyżej genów, inicjując ekspresję. W szczególności E2F kieruje ekspresją innych cyklin, w tym cykliny E i A oraz genów niezbędnych do replikacji DNA. Cyklina E albo fosforyluje więcej pRb, aby dalej aktywować E2F i promować ekspresję większej ilości cykliny E, albo ma zdolność do zwiększania własnej ekspresji. Cyklina E oddziałuje również z Cdk2 prowadząc cykl komórkowy do przejścia od fazy G1 do fazy S.
Rola siatkówczaka w powstawaniu guza
Siatkówczak (Rb) to nowotwór oka spowodowany zmutowanym białkiem pRb. Kiedy pRb jest zmutowany, staje się niefunkcjonalny i nie jest zdolny do hamowania ekspresji czynnika transkrypcyjnego E2F . Dlatego E2F jest zawsze aktywny i napędza cykl komórkowy, aby przejść z fazy G1 do fazy S. W rezultacie wzrost i podział komórek są nieuregulowane, powodując powstawanie guza w oku.
Punkty kontrolne cyklu komórkowego
Aby zapewnić prawidłowy podział komórek, cykl komórkowy wykorzystuje liczne punkty kontrolne do monitorowania postępu komórkowego i zatrzymania cyklu, gdy procesy zachodzą niewłaściwie. Te punkty kontrolne obejmują cztery punkty kontrolne uszkodzeń DNA , jeden punkt kontrolny niereplikowanego DNA na końcu G2, jeden punkt kontrolny zespołu wrzeciona podczas mitozy oraz punkt kontrolny segregacji chromosomów podczas mitozy.
p53 jako regulator
Pomiędzy fazą G1 i S występują trzy punkty kontrolne uszkodzenia DNA, aby zapewnić prawidłowy wzrost i syntezę DNA przed podziałem komórki. Uszkodzone DNA podczas G1, przed wejściem w fazę S oraz podczas fazy S skutkuje ekspresją białka ATM/R . Białko ATM/R następnie stabilizuje i aktywuje czynnik transkrypcyjny p53, dzięki czemu może wiązać się z regionami powyżej genów, indukując ekspresję białek, w tym p21CIP. p21CIP wiąże się i hamuje każdą cyklinę-cdk obecną w cyklu komórkowym, zatrzymując cykl do momentu skorygowania uszkodzenia DNA.
Dodatkowe procesy w punktach kontrolnych uszkodzeń DNA
Spośród czterech punktów kontrolnych uszkodzeń DNA dwa mają dodatkowy proces monitorowania uszkodzeń DNA, inny niż aktywacja p53. Przed wejściem w fazę S i podczas fazy S, ATM/R aktywuje również Chk1/2, który hamuje Cdc25A , białko odpowiedzialne za aktywację dimerów cyklina-Cdk. Bez aktywacji dimerem cykliny komórka nie może przejść przez cykl. Te dwa punkty kontrolne mają dodatkowe procesy regulacji, ponieważ replikacja uszkodzonego DNA w fazie S może być szkodliwa dla komórki i, co ważniejsze, organizmu.