Plątanina neurofibrylarna - Neurofibrillary tangle

Dla innych zastosowań, zobacz NFT (ujednoznacznienie) .
Mikroskopia komórki ze splotami neurofibrylarnymi (oznaczonymi strzałkami).

Sploty neurofibrylarne ( NFT ) są agregaty hiperfosforylowanego białka tau , które są powszechnie znane jako podstawowy biomarkerów z chorobą Alzheimera . Ich obecność stwierdza się również w wielu innych chorobach zwanych tauopatiami . Niewiele wiadomo na temat ich dokładnego związku z różnymi patologiami.

Tworzenie

Sploty neurofibrylarne są utworzone przez hiperfosforylacją z mikrotubulami antigen białka znanego jako tau , powodując agregacji lub grupie, w postaci nierozpuszczalnej. (Te agregacje hiperfosforylowanego białka tau są również określane jako PHF lub „ sparowane włókna spiralne ”). Dokładny mechanizm powstawania splątków nie jest do końca poznany i nadal jest kontrowersyjne, czy sploty są głównym czynnikiem sprawczym choroby, czy też odgrywają bardziej peryferyjną rolę.

Zmiany cytoszkieletu

Trzy różne stany dojrzewania NFT zostały zdefiniowane przy użyciu anty-tau i anty ubikwityny immunologicznego . W stadium 0 istnieją morfologicznie prawidłowe komórki piramidalne wykazujące rozlane lub drobnoziarniste wybarwienie cytoplazmatyczne anty-tau. Innymi słowy, komórki są zdrowe przy minimalnej obecności tau; na etapie 1 niektóre delikatne, wydłużone wtrącenia są barwione przeciwciałami tau (są to wczesne splątki); etap 2 jest reprezentowany przez klasyczną demonstrację NFT z barwieniem anty-tau; etap 3 jest zilustrowany przez sploty duchów (sploty na zewnątrz komórek, w których neuron gospodarza obumarł ), które charakteryzują się zmniejszonym anty-tau, ale wyraźnym immunobarwieniem anty-ubikwityny.

Przyczyny

Schemat rozpadu mikrotubul w chorobie Alzheimera

Zmutowane tau

Tradycyjne rozumienie jest takie, że tau wiąże się z mikrotubulami i pomaga w ich tworzeniu i stabilizacji. Jednakże, gdy tau jest nadmiernie ufosforylowane, nie jest w stanie się wiązać, a mikrotubule stają się niestabilne i zaczynają się rozpadać. Niezwiązane tau zbijają się w formacje zwane splotami neurofibrylarnymi. Ściślej, wewnątrzkomórkowe zmiany znane jako pretangles osiągnąć przy fosforylacji Tau i nadmiernie na niewłaściwe aminokwasowych pozostałości. Zmiany te z czasem rozwijają się w nitkowate sploty neurofibrylarne (NFT), które zakłócają liczne funkcje wewnątrzkomórkowe. Poszukując wiarygodnego modelu zwierzęcego patologii związanych z tau, naukowcy dokonali ekspresji ludzkiego zmutowanego genu tau P301L u dorosłych myszy. Eksperyment ten spowodował powstanie splątków neurofibrylarnych i formacji przedplątkowych. Ludzki zmutowany gen tau P301 jest związany z otępieniem czołowo- skroniowym z parkinsonizmem, inną tauopatią związaną z NFT. Stwierdzono, że stopień patologii tau był zależny od czasu i poziomu ekspresji genów. Grupy otrzymujące kombinację promotora i wzmacniacza w wektorze zaobserwowały zwiększoną ekspresję tau już 3 tygodnie po wstrzyknięciu wektora, co zmierzono za pomocą Western blot . Grupy te wykazały również większą patologię w porównaniu z tymi z mniejszą ekspresją zmutowanego tau. Dodatkowo, NFT były wyraźnie wykrywane za pomocą mikroskopii immunoelektronowej po 4 miesiącach, ale nie po 2 miesiącach. Jednak zarówno po 2, jak i 4 miesiącach zaobserwowano struktury przypominające pretangle, co sugeruje, że tworzenie NFT nie jest zakończone po 4 miesiącach i będzie postępować z czasem.

Poważny uraz mózgu

Wstępne badania wskazują, że złogi żelaza w wyniku krwotoku po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) mogą nasilać patologię tau . Chociaż TBI nie prowadzi rutynowo do przyspieszonego tworzenia NFT, dalsze prace mogą ustalić, czy inne składniki krwi lub czynniki niezwiązane z krwotokami są zaangażowane w tę indukowaną przez TBI augmentację patologii tau. NFT są najczęściej postrzegane jako związane z powtarzającym się łagodnym TBI, w przeciwieństwie do jednego przypadku ciężkiego urazowego uszkodzenia mózgu. Na przykład, choroba neurodegeneracyjna przewlekła encefalopatia urazowa (CTE), wcześniej nazywana demencją pugilistica , jest silnie związana z NFT i nićmi neuropilowymi .

Aluminium

Pomysł, że istnieje związek między ekspozycją na aluminium a powstawaniem splątków neurofibrylarnych, krążył w społeczności naukowej od jakiegoś czasu, nie został ostatecznie udowodniony lub zlekceważony. Niedawno badanie, w którym badano komórki CA1 hipokampa od osób z chorobą Alzheimera i bez tej choroby, wykazało, że niewielka część komórek piramidalnych zawiera w swoich somach pule cytoplazmatyczne zawierające wczesne NFT. Te pule cytoplazmatyczne są agregatami kompleksu glinu/hiperfosforylowanego tau podobnego do dojrzałych NFT. (Walton) Chociaż utrzymuje się związek między aluminium a NFT i AD, istnieją dowody na to, że aluminium nie powoduje bezpośrednio powstawania NFT lub AD. Twierdzi się jednak, że przewlekłe przyjmowanie glinu może powodować chorobę Alzheimera poprzez zakłócenie mikrotubul we włóknach.

Patologia

Wykazano, że stopień upośledzenia funkcji poznawczych w chorobach takich jak AD jest istotnie skorelowany z występowaniem splątków neurofibrylarnych.

Szkodliwe czy ochronne?

Pojawiły się sugestie, że powstawanie NFT nie ma związku przyczynowego z chorobą. Zamiast tego, NFT mogą być wytwarzane w odpowiedzi na różne warunki i mogą w rzeczywistości być odpowiedzią kompensacyjną przeciwko stresowi oksydacyjnemu i pełnią funkcję ochronną. Kilka punktów uzasadnia stanowisko, że NFT być może chronią, a nie szkodzą. Po pierwsze, wydaje się, że istnieje spór dotyczący wpływu splątków neurofibrylarnych na żywotność neuronów, ponieważ niektóre neurony zawierające NFT przetrwają dziesięciolecia. Co więcej, NFT wykryto u pozornie zdrowych osób, co wskazuje, że NFT nie są bezpośrednio związane z degeneracją nerwów . Zaproponowano, że tworzenie NFT jest częścią wielopłaszczyznowej odpowiedzi kompensacyjnej, w której uraz oksydacyjny aktywuje kilka kinaz , które są następnie zdolne do fosforylacji tau. To z kolei powoduje wczesne tworzenie NFT, które zmniejszają uszkodzenia oksydacyjne i przedłużają funkcję neuronu. Chociaż teoria ta jest intrygująca, naukowcy nie doszli do jednoznacznych wniosków co do roli NFT w chorobach neurodegeneracyjnych.

Wyniki nowego badania sugerują, że specyficzna fosforylacja tau (przy treoninie-205) ma ochronny wpływ na neurony w mysim modelu ekscytotoksyczności beta-amyloidu. Autorzy sugerują, że przyczyną modyfikacji tau jest ochrona przed uszkodzeniami spowodowanymi agregacją białek amyloidowych. Białko zwane kinazą p38γ fosforyluje tau w aminokwasie treonina-205. Aktywność tego enzymu kinazy gamma jest w większości tracona w miarę postępu choroby Alzheimera, co sugeruje utratę tego działania ochronnego. Ponowne wprowadzenie p38γ i zwiększenie jego aktywności zapobiegło występowaniu deficytów pamięci w ich modelu mysim, co sugeruje, że enzym ten może być potencjalnym celem przyszłych terapii. Wykazano jednak, że zwiększenie aktywności kinaz jest trudne).

Utrata neuronów

Tradycyjnie uważa się, że NFT odgrywają główną rolę w utracie neuronów, są wczesnymi zdarzeniami w patologiach, takich jak choroba Alzheimera, a ponieważ powstaje więcej NFT, następuje znacznie większa utrata neuronów. Wykazano jednak, że przed powstaniem splątków neurofibrylarnych występuje znaczna utrata neuronów i że NFT stanowią tylko niewielki odsetek (około 8,1%) tej utraty neuronów. W połączeniu z długowiecznością neuronów zawierających NFT, prawdopodobne jest, że za większość utraty neuronów w tych chorobach odpowiada głównie inny czynnik, a nie powstawanie splątków neurofibrylarnych.

Pierwotna tauopatia związana z wiekiem a klasyczna choroba Alzheimera

Obecnie nie jest jasne, czy pierwotna tauopatia związana z wiekiem (PART), termin, który obejmuje niektóre przypadki wcześniej określane jako otępienie z przewagą plątków neurofibrylarnych (NFTPD) lub otępienie wyłącznie związane ze splątaniem, jest odmianą tradycyjnej choroby Alzheimera. lub odrębną jednostkę. Rozmieszczenie patologii NFT, charakteryzujące się późniejszym początkiem i łagodniejszymi zaburzeniami funkcji poznawczych, jest ściślej związane z tym, które obserwuje się u stulatków, którzy nie wykazują żadnych zaburzeń poznawczych lub są one ograniczone. NFT są na ogół ograniczone do alokorowo / limbicznych rejonów mózgu z ograniczoną progresją do kory nowej, ale z większą gęstością w rejonie alokorowo-hipokampowym. Tabliczki są generalnie nieobecne.

Choroba Alzheimera ze współistniejącą demencją z ciałami Lewy'ego (AD+DLB)

Stopień zaangażowania NFT w AD określa stopień zaawansowania wg Braaka . Etapy I i II Braaka stosuje się, gdy zajęcie NFT ogranicza się głównie do obszaru przezwęchowego mózgu. Etapy III i IV są wskazane, gdy dochodzi do zajęcia obszarów limbicznych, takich jak hipokamp, ​​a V i VI, gdy dochodzi do rozległego zajęcia kory nowej. Nie należy tego mylić ze stopniem zajęcia płytki starczej , która postępuje inaczej.

Splątanie neurofibrylarne i zmodyfikowane wyniki Braaka były niższe w AD+DLB, jednak wyniki NFT kory nowej wykazują wyraźnie różne wzorce między AD+DLB a klasyczną postacią choroby Alzheimera. W czystej postaci AD, NFT występują głównie z dużą częstością: W AD+DLB rozkład częstości NFT był dwumodalny: NFT były albo częste, albo ich brak. Dodatkowo, częstość NFT kory nowej w grupie AD+DLB wykazywała tendencję do zbliżenia się do nasilenia innych typów cytopatologii tau .

Związek z agresją i depresją u osób żyjących z chorobą Alzheimera

W niedawnym badaniu szukano korelacji między ilościowymi aspektami choroby Alzheimera (utrata neuronów, płytka neurytyczna i obciążenie splątków neurofibrylarnych) a agresją często występującą u pacjentów z chorobą Alzheimera. Stwierdzono, że tylko wzrost obciążenia neurofibrylarnego był związany z nasileniem i przewlekłą agresją u pacjentów z chorobą Alzheimera. Chociaż badanie to wskazuje na korelację między obciążeniem NFT a nasileniem agresji, nie dostarcza argumentu przyczynowego .

Badania wykazały również, że pacjenci z AD i depresją współwystępującą wykazują wyższy poziom tworzenia splątków neurofibrylarnych niż osoby z AD, ale bez depresji. Depresja współistniejąca zwiększała prawdopodobieństwo wystąpienia zaawansowanego stadium choroby neuropatologicznej, nawet przy uwzględnieniu wieku, płci, wykształcenia i funkcji poznawczych.

Leczenie

Przegląd interferencji RNA.

Statyny

Wykazano, że statyny zmniejszają obciążenie splątków neurofibrylarnych w modelach mysich, prawdopodobnie ze względu na ich właściwości przeciwzapalne .

Kinaza cyklinozależna 5

Kinaza zależna od cykliny 5 (CDK5) jest kinazą, co do której wcześniej zakładano, że przyczynia się do patologii tau. Wyciszanie genu CDK5 za pośrednictwem interferencji RNA (RNAi) zostało zaproponowane jako nowa strategia terapeutyczna przeciwko patologii tau, takiej jak splątki neurofibrylarne. Knockdown z CDK5 wykazano zmniejszenie fosforylacji białka tau w pierwotnych hodowlach neuronów oraz w mysich modelach. Co więcej, to wyciszenie wykazało dramatyczne zmniejszenie liczby splątków neurofibrylarnych. Jednak w stanach takich jak choroba Alzheimera tylko około 1% jest dziedziczna, a zatem terapia RNAi może być niewystarczająca do zaspokojenia potrzeb większości osób cierpiących na tę chorobę.

Lit

Wykazano, że lit zmniejsza fosforylację tau. Wykazano, że leczenie litem zmniejsza gęstość splątków neurofibrylarnych w modelach transgenicznych w hipokampie i rdzeniu kręgowym . Pomimo zmniejszenia gęstości NFT, po leczeniu nie zaobserwowano poprawy ubytków motorycznych i pamięciowych. Ponadto nie zaobserwowano żadnych działań zapobiegawczych u pacjentów leczonych litem.

Kurkumina

Wykazano, że kurkumina (jako Longvida) zmniejsza deficyt pamięci i monomery tau w modelach zwierzęcych, jednak żadne badania kliniczne nie wykazały, że kurkumina usuwa tau z mózgu.

Inne warunki

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne