PAC-1 - PAC-1

Ten artykuł dotyczy cząsteczki przeciwnowotworowej, a nie przeciwciała specyficznego dla aktywacji integryny a2iib3 o tej samej nazwie

PAC-1
PAC-1.svg
Identyfikatory
  • 2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo) -N -[(2-hydroksy-3-prop
    -2-enylo-fenylo)metylidenoamino]acetamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.164.322 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 23 H 28 N 4 O 2
Masa cząsteczkowa 392,503  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C=CCc3cccc(/C=N\NC(=O)CN2CCN(Cc1ccccc1)CC2)c3O
  • InChI=1S/C23H28N4O2/c1-2-7-20-10-6-11-21(23(20)29)16-24-25-22(28)18-27-14-12-26(13- 15-27)17-19-8-4-3-5-9-19/h2-6,8-11,16,29H,1,7,12-15,17-18H2,(H,25,28 )/b24-16- sprawdzaćTak
  • Klucz:YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

PAC-1 ( pierwszy związek aktywujący prokaspazę ) to zsyntetyzowany związek chemiczny, który selektywnie indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych . W 2016 roku FDA przyznała mu status leku sierocego .

Historia

PAC-1 został odkryty w laboratorium profesora Paula Hergenrothera na Uniwersytecie Illinois w Urbana-Champaign podczas procesu, który badał wiele substancji chemicznych pod kątem potencjału przeciwnowotworowego. Ta cząsteczka, po dostarczeniu do komórek rakowych, sygnalizuje komórkom samozniszczenie poprzez aktywację białka „wykonawczego”, prokaspazy-3 . Następnie aktywowane białko kata rozpoczyna kaskadę zdarzeń, która niszczy maszynerię komórki. W 2011 roku założono Vanquish Oncology Inc., aby przenieść PAC-1 do badań klinicznych na ludziach. W 2013 roku Vanquish ogłosił wielomilionową inwestycję aniołów w firmę. W 2015 r. rozpoczęto fazę I badania klinicznego PAC-1 w celu włączenia pacjentów onkologicznych, a w 2016 r. ogłoszono, że PAC-1 otrzymał przez FDA oznaczenie leku sierocego do leczenia glejaka , a pod koniec 2017 r. Badanie 1b rozpoczęło PAC-1 plus temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem lub gwiaździakiem anaplastycznym.

Mechanizm akcji

W komórkach białko kata, kaspaza-3, jest przechowywane w swojej nieaktywnej postaci, prokaspaza-3. W ten sposób komórka może szybko przejść apoptozę poprzez aktywację białka, które już tam jest. Ta nieaktywna forma nazywana jest zymogenem . Wiadomo, że prokaspaza-3 jest hamowana przez niski poziom cynku. PAC-1 aktywuje prokaspazę-3 poprzez chelatowanie cynku, łagodząc w ten sposób hamowanie za pośrednictwem cynku. Dzięki temu prokaspaza-3 może być aktywnym enzymem, a następnie może rozszczepiać inną cząsteczkę prokaspazy-3 do aktywnej kaspazy-3. Kaspaza-3 może dodatkowo aktywować inne cząsteczki prokaspazy-3 w komórce, powodując wykładniczy wzrost stężenia kaspazy-3. PAC-1 ułatwia ten proces i powoduje, że komórka szybko przechodzi apoptozę.

Ten bezpośredni sposób aktywacji prokaspazy-3 dla PAC-1 został potwierdzony przez inne laboratoria: w 2013 r. przez laboratorium Megeney w trakcie badań nad rolą kaspazy-3 w kardiomiocytach, w 2014 r. przez laboratorium Wu w obszerne badanie aktywności przeciwnowotworowej i sposobu działania PAC-1 i pochodnych, a w 2015 roku laboratorium Gandhiego w badaniu potencjału PAC-1 i pochodnej B-PAC-1 w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL).

Badania z komórkami knockout sugerowały znaczenie prokaspazy-7 jako drugorzędowego lub alternatywnego celu dla PAC-1, zwłaszcza przy braku prokaspazy-3. Na przykład eksperymenty z użyciem mysich fibroblastów embrionalnych (MEF) pokazują, że podwójny nokaut genów CASP3 i CASP7 prowadzi do komórek, które są niewrażliwe na działanie proapoptotyczne związków z klasy PAC-1 i ponownie nokautują CASP3 lub CASP7 uwrażliwia te komórki na związki typu PAC-1. Ostatnie eksperymenty z użyciem linii komórek rakowych z delecją CASP3 CRISPR są również zgodne z tym wynikiem. Aktywacja prokaspazy-7 przez PAC-1 jest zgodna z danymi biochemicznymi, chociaż względne znaczenie celu prokaspazy-7 w komórkach z funkcjonalną prokaspazą-3 jest niepewne.

Potencjalny problem selektywności powstaje, ponieważ prokaspaza-3 jest obecna w większości komórek ciała. Wykazano jednak, że w wielu nowotworach, w tym w niektórych nerwiakach niedojrzałych , chłoniakach , białaczkach , czerniakach i rakach wątroby , prokaspaza-3 występuje w wyższych stężeniach. Na przykład komórki raka płuc mogą mieć ponad 1000 razy więcej prokaspazy-3 niż normalne komórki. Dlatego kontrolując dawkowanie, można osiągnąć selektywność między komórkami prawidłowymi i rakowymi.

Wykazano, że oprócz samodzielnego działania PAC-1 wykazuje również znaczną synergię z różnymi zatwierdzonymi lekami przeciwnowotworowymi, na przykład z inhibitorami BRAF i MEK w mysich modelach czerniaka oraz z konwencjonalnymi środkami chemioterapeutycznymi, takimi jak doksorubicyna u zwierząt domowych. psy z samoistnymi nowotworami , w tym chłoniakiem i kostniakomięsakiem z przerzutami , oraz temozolomid u psów z naturalnie występującym glejakiem .

Firma Vanquish Oncology poinformowała o zamiarze rozpoczęcia badania klinicznego I fazy u pacjentów chorych na raka na początku 2015 r., a badanie fazy I PAC-1 rozpoczęło się w lutym 2015 r. (NCT02355535). To badanie jest prowadzone w University of Illinois Cancer Center w Chicago, w Sidney Kimmel Cancer Center w Johns Hopkins oraz w Regionals Hospital w St. Paul, MN. Próba fazy 1b PAC-1 plus temozolomid została otwarta pod koniec 2017 r. w tych samych trzech ośrodkach (NCT03332355); Do badania kwalifikują się pacjenci z wysokim stopniem złośliwości glejaka (glejaka wielopostaciowego (GBM) lub gwiaździaka anaplastycznego) po progresji po standardowej terapii pierwszego rzutu.

Próby na zwierzętach

PAC-1 wyróżnia się wyjątkową ścieżką, jaką przebył w klinice, ponieważ jest prawdopodobnie jedynym lekiem przeciwnowotworowym, który został po raz pierwszy poddany rygorystycznej ocenie u psów domowych z samoistnym rakiem jako wstęp do badania klinicznego na ludziach. W 2010 roku badanie wykazało, że PAC-1 jest bezpieczny dla psów, a drugie badanie opublikowane później w tym samym roku wykazało, że pochodna PAC-1 (zwana S-PAC-1) była dobrze tolerowana w małym badaniu klinicznym I fazy psy z chłoniakiem. Ostatnio, oprócz tej aktywności pojedynczego środka, PAC-1 wykazał silną synergię z zatwierdzonymi lekami przeciwnowotworowymi, na przykład z doksorubicyną w leczeniu psów domowych z chłoniakiem i kostniakomięsakiem z przerzutami oraz z temozolomidem w leczeniu psów domowych z samoistnym glejakiem .

Badania kliniczne na ludziach

PAC-1 był lub jest obecnie testowany w następujących badaniach klinicznych na ludziach:

  1. NCT02355535 — Związek aktywujący prokaspazę-1 (PAC-1) w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych — Składnik 1
  2. NCT03332355 — Związek aktywujący prokaspazę-1 (PAC-1) w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych — Składnik 2
  3. NCT03927248 - PAC-1 w leczeniu opornego na leczenie raka nerki z przerzutami

Bibliografia

Zewnętrzne linki