Besylan atrakurium - Atracurium besilate
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | Besylan atrakurium |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
IV |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 100% (IV) |
| Wiązanie białek | 82% |
| Metabolizm | Eliminacja Hofmanna (dodanie retro-Michaela) i hydroliza estrów przez niespecyficzne esterazy |
| Okres półtrwania eliminacji | 17–21 minut |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.058.840 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 65 H 82 N 2 O 18 S 2 |
| Masa cząsteczkowa | 1 243 0,49 g • mola -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 85 do 90 °C (185 do 194 °F) |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Besylan atrakurium , znany również jako besylan atrakurium , jest lekiem stosowanym jako dodatek do innych leków w celu rozluźnienia mięśni szkieletowych podczas operacji lub wentylacji mechanicznej . Może być również stosowany do pomocy przy intubacji dotchawiczej, ale suksametonium (sukcynylocholina) jest generalnie preferowane, jeśli trzeba to zrobić szybko. Podaje się go we wstrzyknięciu do żyły . Efekty są największe po około 4 minutach i utrzymują się do godziny.
Częste działania niepożądane to zaczerwienienie skóry i niskie ciśnienie krwi . Poważne skutki uboczne mogą obejmować reakcje alergiczne ; jednak nie powiązano go z hipertermią złośliwą . Przedłużający się paraliż może wystąpić u osób z chorobami takimi jak miastenia . Nie jest jasne, czy stosowanie w ciąży jest bezpieczne dla dziecka. Atrakurium należy do rodziny leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i jest typu niedepolaryzującego . Działa poprzez blokowanie działania acetylocholiny na mięśnie szkieletowe .
Atrakurium zostało dopuszczone do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1983 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Atrakurium jest dostępny jako lek generyczny .
Zastosowania medyczne
Atrakurium to lek stosowany jako dodatek do innych leków w celu rozluźnienia mięśni szkieletowych podczas operacji lub wentylacji mechanicznej . Może być stosowany do wspomagania intubacji dotchawiczej, ale uzyskanie odpowiednich warunków intubacji zajmuje do 2,5 minuty.
Czas trwania działania
Środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe można sklasyfikować według czasu ich działania farmakologicznego, zdefiniowanego w następujący sposób:
| Parametr | Bardzo krótki czas trwania | Krótki czas trwania | Średni czas trwania | Długi czas trwania |
|---|---|---|---|---|
| Czas trwania klinicznego (czas od wstrzyknięcia do powrotu do 25% T ) |
6-8 | 12-20 |
30-45 |
>60 |
| Czas regeneracji (czas od wstrzyknięcia do odzysku T 95% ) |
<15 | 25-30 |
50-70 |
90-180 |
| Wskaźnik odzysku (T 25% -T 75% nachylenie odzysku) | 2-3 | 6 |
10-15 |
>30 |
Skutki uboczne
Układ sercowo-naczyniowy
Ogólnie rzecz biorąc , klasa tetrahydroizochinolinowych środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe jest związana z uwalnianiem histaminy po szybkim podaniu dożylnego wstrzyknięcia bolusa. Istnieją pewne wyjątki od tej reguły; np. cisatrakurium (Nimbex) jest jednym z takich środków, które nie wywołują uwalniania histaminy nawet do dawek 5xED 95 . Uwalnianie histaminy jest zjawiskiem zależnym od dawki, tak że przy rosnących dawkach podawanych w tym samym tempie, istnieje większa skłonność do wywoływania uwalniania histaminy i jego następstw. Najczęściej uwalnianie histaminy po podaniu tych środków jest związane z obserwowalnym zaczerwienieniem skóry (często twarzy i ramion), niedociśnieniem i wynikającym z tego odruchowym częstoskurczem . Te następstwa są bardzo przejściowymi skutkami: Całkowity czas trwania efektów sercowo-naczyniowych nie przekracza jednej do dwóch minut, podczas gdy zaczerwienienie twarzy może ustąpić około 3-4 minut. Ponieważ efekty te są tak przemijające, nie ma powodu, aby stosować terapię wspomagającą w celu złagodzenia skutków skórnych lub sercowo-naczyniowych.
Skurcz oskrzeli
Sporadycznie zgłaszano skurcz oskrzeli podczas stosowania atrakurium. Jednak ten szczególny efekt niepożądany nie wydaje się być obserwowany prawie tak często, jak obserwowany w przypadku rapakuronium, co doprowadziło do wycofania dopuszczenia tego ostatniego do stosowania klinicznego na całym świecie.
Kwestia skurcz oskrzeli nabytej wyeksponowany w przewodnictwo nerwowo-mięśniowe -blocking agentów arenę po wycofaniu z użytku klinicznego rapacuronium (Raplon - steroidowy środek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe sprzedawany przez Organon) w 2001 roku po kilku poważnych wydarzeń skurczu oskrzeli , w tym pięciu niewyjaśnionych zgonów, po jego administracja. Skurcz oskrzeli nie był nieznanym zjawiskiem przed rapacuronium: sporadyczne doniesienia o skurczu oskrzeli odnotowano również w przypadku leków prototypowych, tubokuraryny i sukcynylocholiny , a także alkuronium, pankuronium , wekuronium i galaminy.
Napady padaczkowe
Napady występują rzadko.
Ponieważ atrakurium jest eliminowane przez Hofmanna jako główna droga chemodegradacji, jednym z głównych metabolitów tego procesu jest laudanozyna , trzeciorzędowy alkaloid aminowy, o którym doniesiono, że jest umiarkowanym stymulantem ośrodkowego układu nerwowego o działaniu padaczkotwórczym i wpływie na układ sercowo-naczyniowy, takim jak niedociśnienie i bradykardia. W ramach zaciętej wówczas walki marketingowej pomiędzy konkurującymi firmami farmaceutycznymi (Burroughs Wellcome Co. i Organon, Inc.) z ich odpowiednimi produktami, błędne informacje zostały szybko i subtelnie rozpowszechnione bardzo krótko po klinicznym wprowadzeniu atrakurium, że kliniczne zastosowanie atrakurium prawdopodobnie doprowadziło do strasznej tragedii ze względu na znaczne zagrożenie kliniczne wywołane przez produkt uboczny laudanozyny – postawiono hipotezę, że laudanozyna wytwarzana w wyniku chemodegradacji macierzystego atrakurium w wystarczającym stopniu przekroczy barierę krew-mózg. wystarczająco wysokie stężenia, które prowadzą do ognisk epileptogennych. Na szczęście, zarówno dla opinii publicznej, jak i dla atrakurium, szybkie wstępne badania bez wątpienia nie znalazły żadnych jawnych lub EEG dowodów na związek między podawaniem atrakurium a działaniem epileptogennym. Rzeczywiście, ponieważ laudanozyna jest usuwana głównie przez nerki, badanie na kotach modelujące pacjentów z anefrą posunęło się tak daleko, że potwierdziło, że zmiany w zapisie EEG, gdy były obserwowane, były widoczne tylko przy stężeniach w osoczu 8 do 10 razy większych niż te obserwowane u ludzi podczas infuzji atrakurium. . W związku z tym w badaniu na kotach przewidziano, że po podaniu atrakurium pacjentowi z anefrą, kumulacja laudanozyny i związana z nią toksyczność na OUN lub układ sercowo-naczyniowy były mało prawdopodobne – prognoza ta bardzo dobrze korelowała z badaniem u pacjentów z niewydolnością nerek i przechodzących przeszczep nerki od zwłok. Co więcej, prawie dekadę później prace Cardone et al. . potwierdził, że w rzeczywistości to właśnie steroidowe środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, pankuronium i wekuronium, wprowadzone bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, mogą powodować ostre podniecenie i drgawki, ze względu na gromadzenie się cytozolowego wapnia spowodowanego aktywacją kanałów jonowych receptora acetylocholiny. W przeciwieństwie do dwóch leków steroidowych, ani atrakurium, ani laudanozyna nie powodowały takiej akumulacji wapnia wewnątrzkomórkowego. Nieco ponad dwie dekady później, gdy pojawiło się atrakurium, nie ma wątpliwości, że akumulacja laudanozyny i związana z nią toksyczność prawdopodobnie nigdy nie zostaną zaobserwowane przy powszechnie stosowanych dawkach atrakurium.
Laudanosine również metabolit z cisatrakurium , że z powodu swojej konstrukcji identycznej do atrakurium ulega chemodegradation poprzez Hofmann eliminacji in vivo . Stężenia wytworzonej laudanozyny w osoczu są niższe, gdy stosuje się cisatrakurium.
Farmakokinetyka
Atrakurium jest podatne na degradację poprzez eliminację Hofmanna i hydrolizę estrów jako składniki procesów metabolicznych in vivo . Wstępne badania in vitro wydawały się wskazywać na główną rolę hydrolizy estrów, ale wraz z gromadzeniem danych klinicznych w czasie, przeważająca liczba dowodów wskazywała, że eliminacja Hofmanna przy fizjologicznym pH jest głównym szlakiem degradacji, co potwierdza przesłankę do zaprojektowania atrakurium, który ma podlegać metabolizm niezależny od organów.
Eliminacja Hofmanna jest procesem zależnym od temperatury i pH, dlatego na szybkość degradacji atrakurium in vivo duży wpływ ma pH i temperatura ciała: Wzrost pH ciała sprzyja procesowi eliminacji, podczas gdy spadek temperatury spowalnia ten proces. W przeciwnym razie na proces rozkładu nie ma wpływu poziom aktywności esterazy w osoczu, otyłość, wiek ani stan czynności nerek lub wątroby. Z drugiej strony, wydalanie metabolitu, laudanozyny i, w niewielkim stopniu, samego atrakurium zależy od funkcji wątroby i nerek, które w populacji osób starszych są zwykle mniej wydajne. Prezentacja farmaceutyczna jest mieszaniną wszystkich dziesięciu możliwych stereoizomerów. Chociaż istnieją cztery stereocentra, które mogą dać 16 struktur, przez środek mostka diestrowego przebiega płaszczyzna symetrii, a zatem powstaje 6 struktur mezo (struktury, które można na siebie nakładać, mając konfigurację przeciwną niż obrót o 180°). . Zmniejsza to liczbę z szesnastu do dziesięciu. Istnieją trzy izomery cis-cis (para enancjomeryczna i struktura mezo), cztery izomery cis-trans (dwie pary enancjomeryczne) i trzy izomery trans-trans (para enancjomeryczna i struktura mezo). Proporcje izomerów cis-cis, cis-trans i trans-trans są w stosunku 10,5 : 6,2 :1. [izomery cis-cis ≈ 58% izomery cis-trans ≈ 36% izomery trans-trans ≈ 6%]. Jedna z trzech struktur cis-cis jest sprzedawana jako preparat jednoizomerowy , cisatrakurium (nazwa handlowa Nimbex); ma konfigurację 1R, 2R, 1′R, 2′R w czterech stereocentrach. Lek beta-adrenolityczny Nebivolol ma dziesięć podobnych struktur z 4 stereocentrami i płaszczyzną symetrii, ale w preparacie farmaceutycznym przedstawiono tylko dwa.
Parametry funkcji domięśniowej
- ED 95 : dawka dowolnego środka blokującego domięśniowo wymagana do wywołania 95% tłumienia skurczu mięśni (np. odwodziciela kciuka ) przy zrównoważonym znieczuleniu
- Czas trwania klinicznego: różnica czasu między czasem wstrzyknięcia a czasem do 25% wyzdrowienia z bloku nerwowo-mięśniowego
- Odpowiedź ciągu czterech (TOF): stymulowana reakcja skurczu mięśni w ciągach po cztery, gdy bodźce są stosowane w serii czterech w przeciwieństwie do pojedynczego bodźca, równa depresja w reakcji depolaryzacji i zanikania z niedepolaryzującym blokerem.
- 25%-75% wskaźnik regeneracji: wskaźnik tempa regeneracji mięśni szkieletowych - zasadniczo różnica w czasie między czasem regeneracji do 25% a czasem regeneracji do 75% wartości wyjściowej
- T 4 T 1 ≥ 0,7: proporcja 70% czwartego skurcz pierwszego drgnięcia w TOF - zapewnia pomiar odzyskania funkcji nerwowo-mięśniowej
- T 4 T 1 ≥ 0,9: proporcja 90% czwartego skurcz pierwszego drgnięcia w TOF - zapewnia pomiar całkowitego odzyskania funkcji nerwowo-mięśniowej
Historia
Atrakurium został po raz pierwszy wykonany w 1974 roku przez George'a H. Dewar, farmaceuty i Medicinal Chemistry doktorskiej kandydata Johna B. Stenlake za Medicinal Chemistry grupy badawczej na Wydziale Farmacji na Uniwersytecie Strathclyde , Scotland . Dewar po raz pierwszy nazwał ten związek „33A74”, zanim pojawił się w klinice jako atrakurium. Atrakurium zwieńczeniem racjonalne podejście do projektowania leków w celu wytworzenia pierwszej nie depolaryzację niesteroidowy szkieletowych zwiotczające mięśnie , przechodzącą chemodegradation in vivo . Termin chemodegradacja został ukuty przez dr Rogera D. Waigh, również farmaceutę i badacza podoktoranckiego w grupie badawczej Stenlake'a. Atracurium zostało licencjonowane przez Strathclyde University przez Wellcome Foundation UK, która opracowała lek (wtedy znany jako BW 33A) i został wprowadzony do pierwszych badań na ludziach w 1979 roku, a następnie ostatecznie do pierwszego wprowadzenia (jako mieszanina wszystkich dziesięciu stereoizomerów ) do kliniczna praktyka anestezjologiczna w Wielkiej Brytanii w 1983 roku pod nazwą handlową Tracrium.
Przesłanka do zaprojektowania atrakurium i kilku jego kongenerów wynikała z wiedzy, że bis- czwartorzędowa struktura jest niezbędna dla aktywności blokowania nerwowo-mięśniowego : idealnie zatem jest to jednostka chemiczna pozbawiona tej bis- czwartorzędowej struktury poprzez podatność na nieaktywne produkty rozpadu przez procesy niezależne od enzymów okazałyby się nieocenione w klinicznym stosowaniu leku o przewidywalnym początku i czasie działania. Eliminacja Hofmanna dostarczyła właśnie tej podstawy: jest to proces chemiczny, w którym odpowiednio aktywowany czwartorzędowy związek amoniowy może być degradowany przez łagodnie alkaliczne warunki występujące w fizjologicznym pH i temperaturze. W efekcie eliminacja Hofmanna jest procesem chemicznym z dodatkiem retro-Michaela. Należy tutaj zauważyć, że fizjologiczny proces eliminacji Hofmanna różni się od niefizjologicznego procesu degradacji Hofmanna : ten ostatni jest reakcją chemiczną, w której stała sól czwartorzędowego wodorotlenku amonu jest podgrzewana do 100 ° C lub wodny roztwór sól jest gotowana. Niezależnie od tego, do którego procesu Hofmanna się odnosi, produkty końcowe w obu sytuacjach będą takie same: alken i trzeciorzędowa amina .
Podejście do wykorzystania eliminacji Hofmanna jako środka do promowania biodegradacji ma swoje korzenie w znacznie wcześniejszych obserwacjach, że czwartorzędowy alkaloid petaline (uzyskany z libańskiej rośliny Leontice leontopetalum ) łatwo przeszedł eliminację Hofmanna do trzeciorzędowej aminy zwanej leontycyną po przejściu przez zasadową ( w przeciwieństwie do kwasowej) żywicy jonowymiennej. Grupa badawcza Stenlake'a rozwinęła tę koncepcję, systematycznie syntetyzując liczne czwartorzędowe β-aminoestry amoniowe i β-aminoketony i oceniając je pod kątem działania zwiotczającego mięśnie szkieletowe: jeden z tych związków, początkowo oznaczony jako 33A74, ostatecznie doprowadził do dalszego rozwoju klinicznego i stał się znany jako atrakurium.
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- Neuromięśniowe + blokujące + środki w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- „Besilat atrakurium” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.