Azynfos metylowy - Azinphos-methyl
|
|
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
S - [(4-okso-1,2,3-benzotriazyno-3 ( 4H ) -ylo) metylo] fosforoditionian O , O- dimetylu |
|
| Inne nazwy
Guthion, azynfosmetyl, azynfos
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| Skróty | AZM |
| 280476 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100,001,524 
|
| Numer WE | |
| KEGG | |
| Siatka | Azinphosmethyl |
|
PubChem CID
|
|
| Numer RTECS | |
| UNII | |
| Numer ONZ | 2811 |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 10 H 12 N 3 O 3 P S 2 | |
| Masa cząsteczkowa | 317,32 g · mol -1 |
| Wygląd | Jasne, ciemnopomarańczowe, przezroczyste kryształy |
| Gęstość | 1,44 g cm -3 |
| Temperatura topnienia | 73 ° C; 163 ° F; 346 K |
| Temperatura wrzenia | > 200 ° C (392 ° F, 473 K) (rozkłada się) |
| 28 mg dm -3 | |
| log P | 2.466 |
| Ciśnienie pary | 8 x 10-9 mmHg |
| Zagrożenia | |
| Arkusz danych dotyczących bezpieczeństwa | Zewnętrzna karta charakterystyki |
| Piktogramy GHS |
 
|
| Hasło ostrzegawcze GHS | Niebezpieczeństwo |
| H300 , H311 , H317 , H330 , H410 | |
| P260 , P264 , P273 , P280 , P284 , P301 + 310 | |
| NFPA 704 (ognisty diament) | |
| Temperatura zapłonu | 69 ° C (156 ° F, 342 K) |
| Dawka lub stężenie śmiertelne (LD, LC): | |
|
LD 50 ( mediana dawki )
|
16 mg / kg (szczur, doustnie) 80 mg / kg (świnka morska, doustnie) 11 mg / kg (szczur, doustnie) 13 mg / kg (szczur, doustnie) 8,6 mg / kg (mysz, doustnie) 7 mg / kg (szczur, doustnie) 8 mg / kg (mysz, doustnie) 10 mg / kg (pies, doustnie) |
|
LC 50 ( mediana stężenia )
|
69 mg / m 3 (szczur, 1 godz.) 79 mg / m 3 (szczur, 1 godz.) |
| NIOSH (limity narażenia zdrowotnego w USA): | |
|
PEL (dopuszczalny)
|
TWA 0,2 mg / m 3 [skóra] |
|
REL (zalecane)
|
TWA 0,2 mg / m 3 [skóra] |
|
IDLH (bezpośrednie zagrożenie)
|
10 mg / m 3 |
| Związki pokrewne | |
|
Powiązane fosforany organiczne
|
Chlorpyrifos |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 zweryfikować ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje Infobox | |
Azinphos-methyl (Guthion) (również orkisz azynofosometylowy) jest insektycydem fosforoorganicznym o szerokim spektrum działania, produkowanym przez Bayer CropScience , Gowan Co. i Makhteshim Agan . Podobnie jak inne pestycydy z tej klasy, swoje właściwości owadobójcze (i toksyczność dla ludzi) zawdzięcza temu, że jest inhibitorem acetylocholinoesterazy (ten sam mechanizm odpowiada za toksyczne działanie chemicznej broni nerwowej serii V ). Jest klasyfikowana jako substancja niezwykle niebezpieczna w Stanach Zjednoczonych zgodnie z definicją w sekcji 302 amerykańskiej ustawy o planowaniu awaryjnym i wspólnotowym prawie do wiedzy (42 USC 11002) i podlega ścisłym wymogom raportowania przez zakłady produkujące, przechowujące, lub używaj go w znacznych ilościach.
Historia i zastosowania
Azinphos-metyl to neurotoksyna pochodząca ze środków nerwowych opracowanych podczas II wojny światowej. Po raz pierwszy został zarejestrowany w USA w 1959 roku jako środek owadobójczy i jest również stosowany jako składnik aktywny pestycydów fosforoorganicznych (OP). Nie jest zarejestrowany do użytku konsumenckiego lub domowego. Wiąże się to z problemami zdrowotnymi rolników, którzy ją stosują, a Agencja Ochrony Środowiska Stanów Zjednoczonych (EPA) rozważyła odmowę ponownej rejestracji, powołując się na „zaniepokojenie pracowników farm, aplikatorów pestycydów i ekosystemów wodnych. Stosowanie AZM zostało całkowicie zakazane w USA od 30 września 2013 r., Kończąc dwunastoletni okres wycofywania. Azinphos-metyl jest zakazany w Unii Europejskiej od 2006 r., A w Turcji od 2013 r. Nowozelandzki Urząd Zarządzania Ryzykiem Środowiskowym podjął decyzję o wycofaniu azynfosu metylowego na okres pięciu lat, począwszy od 2009 r. W 2014 r. używany w Australii i częściowo w Nowej Zelandii.
Dostępne formy
AzM jest często stosowany jako składnik aktywny w pestycydach fosforoorganicznych, takich jak Guthion, Gusathion (GUS), Gusathion-M, Crysthyron, Cotnion, Cotnion-methyl, Metriltrizotion, Carfene, Bay 9027, Bay 17147 i R-1852. Właśnie dlatego Guthion jest często używany jako pseudonim dla AzM. Badania wykazały, że czysty AzM jest mniej toksyczny niż GUS. Tę zwiększoną toksyczność można wytłumaczyć interakcjami między różnymi związkami w mieszaninie.
Synteza
Syntezę (w tym przypadku materiału znakowanego węglem-14) można zobaczyć na rysunku 1. W pierwszym etapie o-nitroanilinę (związek 1) oczyszcza się poprzez rozpuszczenie w mieszaninie gorącej wody i etanolu w stosunku 2: 1. Dodawany jest [węgiel aktywny], a wynik jest filtrowany w celu klarowania. Przesącz jest schładzany w ruchu w celu wytworzenia kryształów, zwykle w temperaturze 4 ° C, ale w razie potrzeby można go również schłodzić do -10 ° C. Kryształy są następnie zbierane, przemywane i suszone. Jeśli jest wystarczająco czysty, stosuje się go do następnych etapów, które mają miejsce w temperaturze od 0 do 5 ° C. W celu wytworzenia o-nitrobenzonitrylu-14C (związek 2), pierwszy składnik o-nitroaniliny i (stężony odczynnik) kwas solny miesza się z lodem i wodą. Do tej cienkiej zawiesiny dodaje się azotek sodu rozpuszczony w wodzie. Po utworzeniu się bladożółtego roztworu, co świadczy o zakończeniu reakcji diazowania , pH należy ustawić na 6. Następnie roztwór wprowadza się do mieszaniny cyjanku miedziawego i toluenu . W temperaturze pokojowej usuwa się warstwę toluenową. Warstwę wodną przemywa się i suszy, a oczyszczony produkt wydziela przez krystalizację. Trzecim produktem jest antranilamid-14C (związek 3). Powstaje z o-nitrobenzonitrylu-14C, który jest najpierw rozpuszczany w etanolu i wodzianu hydrazyny . Rozpuszczalnik jest następnie ogrzewany, poddawany działaniu dobrze wentylowanego wyciągu z małymi okresowymi ładunkami, mniejszymi niż 10 mg, niklu Raneya . W atmosferze azotu roztwór etanolowy jest klarowany i suszony. Następnym krokiem jest utworzenie 1,2,3-benzotriazyny-4 (3H) -on-14C (związek 4). W wodzie rozpuszczony azotyn sodu dodaje się do antranilamidu i kwasu solnego w wodzie z lodem. Ponieważ jest to reakcja diazowania, produkt ponownie jest bladożółty. Następnie pH doprowadza się do 8,5. To powoduje, że zamknięcie pierścienia tworzy 1,2,3-benzotriazyno-4 (3H) -on-14C. W wyniku tego powstaje zawiesina soli sodowej, którą można traktować kwasem solnym, co obniża pH do 2 do 4. 1,2,3-benzotriazyno-4 (3H) -on-14C zbiera się, przemywa i suszy. W następnym etapie należy utworzyć 1,2,3-benzotriazyno-4- (3-chlorometylo) -on-14C . Dlatego 1,2,3-benzotriazyno-4 (3H) -on-14C i paraformaldehyd dodaje się do dichlorku etylenu i ogrzewa do 40 ° C. Następnie dodaje się chlorek tionylu i cały rozpuszczalnik dalej ogrzewa do 65 ° C. Po czterech godzinach ogrzewania roztwór schładza się do temperatury pokojowej. Dodaje się wodę i neutralizuje roztwór. Warstwę dichlorku etylenu usuwa się i łączy razem z wynikiem przemytej warstwy wodnej. Rozpuszczalnik odsączono i wysuszono. Ostatnim krokiem jest faktyczna synteza Azinphos metylowego. Do związku otrzymanego w piątym etapie, 1,2,3-benzotriazyno-4- (3-chlorometylo) -on-14C, dodaje się dichlorek etylenu. Tę mieszaninę ogrzewa się do 50 ° C i dodaje wodorowęglan sodu i sól sodową fosforoditionianu sodu O, O-dimetylu w wodzie. Warstwę dichlorku etylenu usuwa się, ponownie ekstrahuje dichlorkiem etylenu i oczyszcza przez filtrację. Czysty przesącz jest suszony. Ten produkt jest ponownie oczyszczany przez rekrystalizację z metanolu. Pozostaje czysty azynfos metylowy w postaci białych kryształów.
Wchłanianie
Azinphos-metyl może dostać się do organizmu poprzez wdychanie, spożycie i kontakt ze skórą. Spożycie azynfosu metylowego jest odpowiedzialne za narażenie dużej części populacji na niskie dawki, ze względu na ich obecność jako pozostałości w żywności i wodzie pitnej. Po spożyciu może być wchłaniany z przewodu pokarmowego. W kontakcie ze skórą AzM może również dostać się do organizmu przez komórki skóry . Wchłanianie przez skórę jest odpowiedzialne za narażenie zawodowe na stosunkowo duże dawki, głównie u pracowników rolnych.
Mechanizm toksyczności
Po wchłonięciu azynfos-metylowy może on powodować efekty neurotoksyczne, podobnie jak inne środki owadobójcze fosforoorganiczne. W wysokich stężeniach sam AzM może być toksyczny, ponieważ może działać jako inhibitor acetylocholinoesterazy (AChE). Ale jego toksyczność wynika głównie z bioaktywacji poprzez odsiarczanie z udziałem cytochromu P450 (CYP450) do jego triestru fosforanowego lub oksonu (gutoksonu) (patrz rysunek 2). Gutoxon może reagować z grupą hydroksylową seryny w miejscu aktywnym AChE. Miejsce aktywne jest następnie blokowane, a AChE jest dezaktywowana. W normalnych warunkach acetylocholinoesteraza szybko i skutecznie degraduje neuroprzekaźnik acetylocholinę (ACh) iw ten sposób przerywa biologiczną aktywność acetylocholiny. Zahamowanie AChE powoduje natychmiastowe nagromadzenie wolnego niezwiązanego ACh na końcu wszystkich nerwów cholinergicznych , co prowadzi do nadmiernej stymulacji układu nerwowego.
Skuteczność i skutki uboczne
Nerwy cholinergiczne odgrywają ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego, hormonalnego, nerwowo-mięśniowego, odpornościowego i oddechowego. Ponieważ wszystkie włókna cholinergiczne zawierają na końcach wysokie stężenia ACh i AChE, hamowanie AChE może upośledzać ich funkcję. Tak więc ekspozycja na azynofosmetyl, chociaż hamuje AChE, może zakłócać wiele ważnych układów i może mieć różne skutki. W autonomicznym układzie nerwowym nagromadzenie acetylocholiny prowadzi do nadmiernej stymulacji receptorów muskarynowych przywspółczulnego układu nerwowego . Może to wpływać na gruczoły zewnątrzwydzielnicze (zwiększone wydzielanie śliny , pocenie się , łzawienie ), układ oddechowy (nadmierne wydzieliny oskrzelowe , ucisk w klatce piersiowej i świszczący oddech), przewód pokarmowy (nudności, wymioty, biegunka), oczy ( zwężenie źrenic , niewyraźne widzenie) i układu sercowo-naczyniowego (spadek ciśnienia krwi i bradykardia ). Nadmierna stymulacja receptorów nikotynowych w około- lub współczulnym układzie nerwowym może również powodować niekorzystne skutki dla układu sercowo-naczyniowego, takie jak bladość, tachykardia i podwyższone ciśnienie krwi. Nagromadzenie acetylocholiny w somatycznym układzie nerwowym może powodować fascykację mięśni, paraliż, skurcze oraz wiotkość lub sztywność napięcia. Nadmierna stymulacja nerwów w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w mózgu, może skutkować sennością, dezorientacją i letargiem. Poważniejsze skutki dla ośrodkowego układu nerwowego obejmują stan śpiączki bez odruchów, sinicę i depresję ośrodków oddechowych. Zatem hamowanie enzymu AChE może mieć wiele różnych skutków.
Detoksykacja
Aby zapobiec efektom toksycznym, AzM może ulegać biotransformacji. Chociaż AzM (na ryc. 2 nazwany gutionem) może być bioaktywowany przez odsiarczanie za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP450) do jego triestru fosforanowego lub oksonu (gutokson), może być również detoksykowany przez sam CYP (reakcja 2 na ryc. 2). CYP450 jest mianowicie zdolny do katalizowania oksydacyjnego rozszczepienia wiązania PSC w AzM, dając DMTP i MMBA . Inne ścieżki detoksykacji obejmują dealkilację za pośrednictwem glutationu (GSH) poprzez rozerwanie wiązania PO-CH3, które następnie tworzy mono-demetylowane AzM i GS-CH3 (reakcja 3 na rysunku 2). Ten mono-demetylowany AzM można dalej demetylować do di-demetylowanego AzM i ponownie GS-CH3 (reakcja 4 na figurze 2). AzM może również ulegać dearylacji katalizowanej glutationem, co prowadzi do powstania DMPDT i merkaptometylobenzoimidu sprzężonego z glutationem (reakcja 5 na rysunku 2). Gutokson, związek, który głównie powoduje toksyczność AzM, może być również detoksykowany. Gutoxon można ponownie odtruć za pomocą CYP450. CYP450 katalizuje oksydacyjne rozszczepienie gutoksonu, co prowadzi do powstania DMP i MMBA (reakcja 6 na rysunku 2). Inne ścieżki detoksykacji gutoksonu to dealkilacja za pośrednictwem glutationu, która przebiega poprzez rozszczepienie wiązania PO-CH3 z utworzeniem demetylowanych AzM i GS-CH3 (reakcja 7 na rysunku 2) oraz poprzez dearylację katalizowaną glutationem, prowadzącą do DMTP i glutationu. sprzężony merkaptometylobenzoimid (reakcja 8 na rysunku 2).
Leczenie
Istnieją dwa różne główne mechanizmy leczenia zatrucia AzM. Jedną z możliwości jest leczenie pacjenta przed ekspozycją na AzM, a drugą leczenie pacjenta po zatruciu. W leczeniu wstępnym można zastosować konkurencyjnych antagonistów AChE. Mogą zmniejszyć śmiertelność, która jest spowodowana ekspozycją na AzM. Inhibitory fosforoorganicznych AChE mogą czasowo wiązać się z miejscem katalitycznym enzymu. Z powodu tego wiązania AzM nie może już fosforylować enzymu, a enzym jest hamowany krócej. Mechanizm leczenia po ekspozycji polega na blokowaniu aktywacji receptorów muskarynowych. W celu opanowania napadów stosuje się leki przeciwdrgawkowe, a do reaktywacji zahamowanego AChE stosuje się oksymy. Oksymy usuwają grupę fosforylową związaną z miejscem aktywnym AChE, wiążąc się z nim. Istnieje kilka oksymów, które są najbardziej skuteczne w zatruciu AzM, a mianowicie oksym K-27 i fizostygmina. Te dwie terapie są również stosowane razem, niektórzy pacjenci są mianowicie leczeni atropiną (konkurencyjnym antagonistą AChE) i reaktywującymi oksymami. Gdy pacjenci są oporni na atropinę, można ich leczyć niskimi dawkami anizodaminy , antagonisty cholinergicznego i alfa-1-adrenergicznego, aby uzyskać krótszy czas powrotu do zdrowia. Leczenie kombinacją różnych alkaloidów lub synergistycznie z atropiną jest bezpieczniejsze niż stosowanie wysokich stężeń antroponiny , które mogą być toksyczne. Inną możliwością jest zastosowanie technologii bioreaktora membranowego . W przypadku stosowania tej technologii nie ma potrzeby dodawania innych związków chemicznych. Ogólnie rzecz biorąc, obróbka wstępna jest znacznie skuteczniejsza niż obróbka następcza.
Wskazania (biomarkery)
Najczęstszym biomarkerem ekspozycji na AzM jest hamowanie AChE. Również inne esteraz jak cae i BChE jest hamowana przez Azm. Ogólnie ekspozycja na AzM może być lepiej wykryta przez hamowanie AChE niż hamowanie CaE. U płazów, a także danio pręgowanego, AChE jest bardziej czułym biomarkerem dla niskich poziomów narażenia na AzM. Jak już wspomniano w paragrafie 7 „detoksykacja”, AzM może być metabolizowany do nietoksycznych dimetylowanych alkilofosforanów (AP) przy pomocy CYP450 i glutationu. Te AP to: dimetylofosforan (DM), dimetylotiofosforan (DMTP) i dimetyloditiofosforan (DMDTP). Te trzy metabolity mogą być wydalane z moczem i mogą służyć jako wiarygodne biomarkery ekspozycji na AzM. Jednak te metabolity nie są specyficzne dla AzM, ponieważ inne pestycydy fosforoorganiczne mogą być również metabolizowane do trzech alkilofosforanów. Ilość acetylocholinoesterazy erytrocytów (RBE-AChE) we krwi może również służyć jako biomarker działania AzM. Według Zavona (1965) RBC-AChE jest najlepszym wskaźnikiem aktywności AChE w synapsie nerwowej, ponieważ jest to ściśle zbieżne z poziomem AChE w OUN i PNS. Depresja RBC-AChE będzie korelować z efektami wynikającymi z gwałtownej depresji enzymów AChE występujących w innych tkankach, co wynika z faktu, że AzM może hamować oba enzymy.
Degradacja środowiska
AzM jest bardzo stabilny po rozpuszczeniu w kwaśnej, obojętnej lub lekko zasadowej wodzie, ale powyżej pH 11 jest szybko hydrolizowany do kwasu antranilowego , benzamidu i innych chemikaliów. W naturalnym środowisku bogatym w wodę mikroorganizmy i światło słoneczne powodują szybszy rozkład AzM, okres półtrwania jest bardzo zmienny w zależności od stanu, od kilku dni do kilku miesięcy. W normalnych warunkach biodegradacja i parowanie są głównymi drogami zaniku, po odparowaniu AzM jest bardziej narażony na promieniowanie UV, które powoduje fotodkład . Przy niewielkiej bioaktywności i braku ekspozycji na światło UV może osiągnąć okres półtrwania około roku.
Wpływ na zwierzęta
Możliwe skutki dla zwierząt to zaburzenia endokrynologiczne, zaburzenia rozrodczości i odporności oraz rak. Niezwykłym zjawiskiem, które zostało wykazane w licznych badaniach na zwierzętach, jest to, że powtarzająca się ekspozycja na fosforany organiczne powoduje, że ssaki są mniej podatne na toksyczne działanie inhibitorów AChE, mimo że aktywność cholinoesterazy nie jest normalna. Zjawisko to jest spowodowane nadmiarem agonistów (ACh) w synapsie, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów cholinergicznych. W konsekwencji, przy danym stężeniu ACh w synapsie dostępnych jest mniej receptorów, co z kolei powoduje słabszą odpowiedź. Badania wykazały, że AChE w mózgach ryb są bardziej podatne na związki fosforoorganiczne niż mózgi płazów. Można to wytłumaczyć powinowactwem do AzM i szybkością fosforylacji enzymów. AChE z mózgu żaby ma na przykład mniejsze powinowactwo do AzM i wolniejsze tempo fosforylacji niż AChE z mózgu ryby. Skutki dla płazów to „zmniejszony rozmiar, zgięcie struny grzbietowej , nieprawidłowa pigmentacja, wadliwe jelita i skrzela, pływanie w kółko, skrócenie ciała i upośledzony wzrost”. U jeżowców , w szczególności Paracentrotus lividus , AzM modyfikuje zespół cytoszkieletu w wysokich stężeniach i może zmieniać odkładanie się szkieletu larwy w niskich stężeniach. U myszy AzM powoduje utratę wagi, hamuje cholinoesterazę mózgową (ChE) i obniża spożycie pokarmu przez myszy. Spadek o 45-50% ChE mózgu jest śmiertelny u myszy. AzM zmniejsza również aktywność AChE u dżdżownic i szczurów.
Aby zapobiec zbyt długiemu rozciągnięciu, możesz zapoznać się z następującymi badaniami na zwierzętach i ich referencjami:
- Danio pręgowany
- Amphipod Hyalella curvispina , dżdżownica Eisenia Andrei
- Tilapia Oreochromis mossambicus
- Żaba Pseudacris regilla i salamandra Ambystoma gracile
- Ropucha Rhinella arenarum
- Pstrąg tęczowy oncorhynchus mykiss
- Porównanie ropuchy Rhinella arenarum i pstrąga tęczowego oncorhynchus mykiss
- Porównanie ryb Mysidopsis bahia i Cyprinodon variegatus