Kaspaza 8 - Caspase 8
Kaspaza-8 to białko kaspazy , kodowane przez gen CASP8 . Najprawdopodobniej działa na kaspazę-3 . Ortologi CASP8 zostały zidentyfikowane u wielu ssaków, dla których dostępne są kompletne dane genomowe. Te unikalne ortologi są również obecne u ptaków .
Funkcjonować
CASP8 koduje członka cysteiny - kwasu asparaginowego proteazy ( kaspazy ) rodziny. Sekwencyjna aktywacja kaspaz odgrywa kluczową rolę w fazie wykonawczej apoptozy komórek . Kaspazy istnieją jako nieaktywne proenzymy składające się z prodomeny , dużej podjednostki proteazy i małej podjednostki proteazy. Aktywacja kaspaz wymaga przetwarzania proteolitycznego w konserwowanych wewnętrznych resztach asparaginowych w celu wytworzenia enzymu heterodimerycznego składającego się z dużej i małej podjednostki. Białko to jest zaangażowane w programowaną śmierć komórki indukowaną przez Fas i różne bodźce apoptotyczne. N-końcowa domena efektorowa śmierci podobna do FADD tego białka sugeruje, że może ono oddziaływać z białkiem FADD oddziałującym z Fas. Białko to wykryto w nierozpuszczalnej frakcji dotkniętego obszaru mózgu pacjentów z chorobą Huntingtona, ale nie u osób z normalnych kontroli, co sugerowało rolę w chorobach neurodegeneracyjnych . Opisano wiele wariantów transkryptu o alternatywnym splicingu kodujących różne izoformy, chociaż nie wszystkie warianty miały określone sekwencje o pełnej długości.
Znaczenie kliniczne
Bardzo rzadkie zaburzenie genetyczne układu odpornościowego może być również spowodowane mutacjami w tym genie. Ta choroba, zwana CEDS, oznacza „stan niedoboru kaspazy ósmej”. CEDS ma cechy podobne do ALPS , innej genetycznej choroby apoptozy , z dodatkiem fenotypu z niedoborem odporności . Tak więc objawy kliniczne obejmują powiększenie śledziony i powiększenie węzłów chłonnych , a także nawracające infekcje zatokowo-płucne, nawracające wirusy opryszczki śluzówkowo- skórnej , uporczywe brodawki i zakażenia mięczakiem zakaźnym oraz hipogammaglobulinemię . Jest czasami limfocytowa choroba naciekający w miąższowych narządów, ale autoimmunizacji jest minimalny i chłoniaka nie zaobserwowano u pacjentów CEDS. CEDS jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.
Fenotyp kliniczny pacjentów z CEDS stanowił paradoks, ponieważ kaspazę-8 uważano głównie za proteazę proapoptotyczną , która była głównie zaangażowana w transdukcję sygnału z receptorów śmierci z rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu , takich jak Fas. Defekt w aktywacji limfocytów i odporności ochronnej sugerował, że kaspaza-8 pełni dodatkowe funkcje sygnalizacyjne w limfocytach . Dalsze prace ujawniły, że kaspaza-8 była niezbędna do indukcji czynnika transkrypcyjnego „czynnika jądrowego κB” ( NF-κB ) po stymulacji przez receptory antygenowe, receptory Fc lub receptor Toll-podobny 4 w komórkach T, B i komórkach NK .
Biochemicznie stwierdzono, że kaspaza-8 wchodzi do kompleksu inhibitora kinazy NF-κB (IKK) z poprzedzającym kompleksem adaptacyjnym Bcl10-MALT1 (tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową), który był kluczowy dla indukcji jądrowej translokacji NF-κB . Ponadto biochemiczna postać kaspazy-8 różniła się w obu szlakach. Dla ścieżki śmierci, kaspazy-8 zymogenu jest cięty na podjednostki, które gromadzą się w celu utworzenia dojrzałego wysoce aktywny heterotetramerowe kaspazy natomiast w ścieżkach aktywacji, Zymogen wydaje się pozostawać nienaruszona na przykład w celu ograniczenia jego proteolitycznej funkcji, lecz zwiększają swoją zdolność adaptera białko.
Interakcje
Wykazano, że Caspase-8 wchodzi w interakcje z:
Dodatkowe zdjęcia
Szlak sygnałowy TNF -R1. Szare linie przerywane reprezentują wiele kroków
Przegląd szlaków transdukcji sygnału zaangażowanych w apoptozę .
|
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Jia SH, Parodo J, Kapus A, Rotstein OD, Marshall JC (2008). „Dynamiczna regulacja przeżycia neutrofili poprzez fosforylację tyrozyny lub defosforylację kaspazy-8” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 283 (9): 5402–5413. doi : 10.1074/jbc.M706462200 . PMID 18086677 .
- GM Cohena (1997). „Kaspazy: oprawcy apoptozy” . Biochem. J . 326 (Pt 1): 1-16. doi : 10.1042/bj3260001 . PMC 1218630 . PMID 9337844 .
- Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (2001). „Wielopłaszczyznowa rola sygnalizacji Fas w homeostazie komórek odpornościowych i autoimmunizacji”. Nat. Immunol . 1 (6): 469–74. doi : 10.1038/82712 . PMID 11101867 . S2CID 345769 .
- Tak S, Goldsmith EJ (2002). „Serpiny i inne kowalencyjne inhibitory proteazy”. Aktualn. Opinia. Struktura. Biol . 11 (6): 740–5. doi : 10.1016/S0959-440X(01)00275-5 . PMID 11751056 .
- Gupta S (2002). „Apoptoza indukowana przez czynnik martwicy nowotworu alfa w limfocytach T od starszych ludzi: rola TNFR-I i dalszych cząsteczek sygnałowych”. Do potęgi. Gerontol . 37 (2-3): 293-9. doi : 10.1016/S0531-5565(01)00195-4 . PMID 11772515 . S2CID 30243363 .
- Pomerantza RJ (2004). „Wpływ HIV-1 Vpr na neuroinwazję i neuropatogenezę”. Biol DNA komórki . 23 (4): 227–38. doi : 10.1089/104454904773819815 . PMID 15142380 .
- Zhao LJ, Zhu H (2005). „Struktura i funkcja pomocniczego białka regulacyjnego HIV-1 Vpr: nowe wskazówki do projektowania leków”. Aktualn. Endokr. Metabol. Niepokój . 4 (4): 265–75. doi : 10.2174/1568008043339668 . PMID 15578977 .
Zewnętrzne linki
- Merops bazy danych online peptydaz i ich inhibitorów: C14.009
- Apoptoza i kaspaza 8 — mapa proteolizy (animacja)
- Caspase+8 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- kaspaza-8
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q14790 ( Caspaza -8) w PDBe-KB .