Inhibitor wejścia - Entry inhibitor
Inhibitory wejścia , znane również jako inhibitory fuzji , to klasa leków przeciwwirusowych , które zapobiegają przedostawaniu się wirusa do komórki , na przykład poprzez blokowanie receptora . Inhibitory wejścia są stosowane w leczeniu stanów takich jak HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu D .
Wpis HIV
Są stosowane w terapii skojarzonej w leczeniu zakażenia wirusem HIV . Ta klasa leków zakłóca wiązanie, fuzję i wnikanie wirionu HIV do komórki ludzkiej. Blokując ten etap w cyklu replikacji wirusa HIV , takie środki spowalniają przejście od zakażenia HIV do AIDS .
Białka
Istnieje kilka kluczowych białek zaangażowanych w proces wnikania wirusa HIV .
- CD4 , receptor białkowy znajdujący się na powierzchni pomocniczych limfocytów T w ludzkim układzie odpornościowym, zwany także limfocytami T CD4+
- gp120 , białko na powierzchni wirusa HIV, które wiąże się z receptorem CD4
- CCR5 , drugi receptor znajdujący się na powierzchni komórek CD4+ i makrofagów, zwany koreceptorem chemokin
- CXCR4 , inny koreceptor chemokin występujący na komórkach CD4+
- gp41 , białko HIV, blisko związane z gp120 , które przenika przez błonę komórkową
Wiązanie, fuzja, kolejność wprowadzania
Wejście wirusa HIV do komórki ludzkiej wymaga kolejno następujących kroków.
- Wiązanie białka powierzchniowego HIV gp120 z receptorem CD4
- Konformacyjne zmiany w gp120 , co zwiększa jego powinowactwo do koreceptora i eksponuje gp41
- Wiązanie gp120 do koreceptora ani CCR5 lub CXCR4
- Przenikanie błony komórkowej przez gp41, który zbliża błonę wirusa HIV i limfocytu T i promuje ich fuzję
- Wejście rdzenia wirusa do komórki
Inhibitory wejścia działają poprzez ingerencję w jeden aspekt tego procesu.
Zatwierdzeni agenci
- Marawirok wiąże się z CCR5 , zapobiegając interakcji z gp120 . Jest również określany jako „antagonista receptora chemokin” lub „inhibitor CCR5”.
- Enfuwirtyd wiąże się z gp41 i zakłóca jego zdolność do zbliżania się do dwóch błon. Jest również określany jako „inhibitor fuzji”.
- Ibalizumab , przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z domeną 2 CD4 i zakłóca etapy po przyłączeniu wymagane do wniknięcia cząstek wirusa HIV-1 do komórek gospodarza i zapobiega przenoszeniu wirusa poprzez fuzję komórka-komórka.
- Bulewirtyd wiąże się z kotransporterem sodu/kwasów żółciowych i dezaktywuje go , zapobiegając przedostawaniu się wirusów zapalenia wątroby typu D i typu B do hepatocytów .
- Fostemsawir , inhibitor przyłączania , który zakłóca oddziaływanie CD4 i gp120 poprzez wiązanie z gp120 .
Agenci śledczy
Inne środki są badane pod kątem ich zdolności do interakcji z białkami biorącymi udział we wnikaniu HIV i możliwości, że mogą służyć jako inhibitory wnikania.
- Leronlimab , przeciwciało monoklonalne wiążące CCR5
- Pleryksafor był opracowywany w celu zakłócania interakcji między HIV i CXCR4, ale w ostatnich badaniach wykazał niewielką użyteczną aktywność przeciwwirusową.
- Galusan epigallokatechiny , substancja występująca w zielonej herbacie , wydaje się oddziaływać z gp120, podobnie jak kilka innych teaflawin .
- Vicriviroc , podobnie jak maraviroc , przechodzi obecnie badania kliniczne w celu uzyskania aprobaty FDA.
- Aplaviroc , środek podobny do maraviroc i vicriroc. Badania kliniczne zostały wstrzymane w 2005 roku z powodu obaw o bezpieczeństwo leku.
- b12 jest przeciwciałem przeciwko HIV występującym u niektórych długoterminowych pacjentów bez progresji . Stwierdzono, że wiąże się z gp120 dokładnie w regionie lub epitopie , gdzie gp120 wiąże się z CD4. B12 wydaje się służyć jako naturalny inhibitor wejścia u niektórych osób. Mamy nadzieję, że dalsze badania nad b12 mogą doprowadzić do opracowania skutecznej szczepionki przeciw HIV.
- Griffithsin , substancja pochodząca z alg, wydaje się mieć właściwości hamujące wejście.
- DCM205 to mała cząsteczka oparta na kwasie L- chikorowym , inhibitorze integrazy. Istnieją doniesienia, że DCM205 inaktywuje cząstki HIV-1 bezpośrednio in vitro i uważa się, że działa głównie jako inhibitor wejścia.
- Specyficzne dla CD4 Zaprojektowane białka powtarzające ankyrynę ( DARPins ) silnie blokują wnikanie wirusów różnych szczepów i są opracowywane i badane jako potencjalni kandydaci na środki przeciwdrobnoustrojowe
- Poliklonalne koziego przeciwciała w fazie II ludzkich badaniach klinicznych , że cele, wśród innych miejsc, glikoproteina transbłonowa gp41. Próby są prowadzone przez Virionyx, firmę z Nowej Zelandii.
- VIR-576 to zsyntetyzowany peptyd, który wiąże się z gp41, zapobiegając fuzji wirusa z błoną komórkową.
- ITX5061 na zapalenie wątroby typu C .
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- Centrum zasobów inhibitorów syntezy jądrowej
- HIV+Fuzja+Inhibitory w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)