Przeszczep mikroflory kałowej - Fecal microbiota transplant

Przeszczep mikroflory kałowej
Escherichia coli przy powiększeniu 10 000×
Inne nazwy	Bakterioterapia kału, transfuzja kału, przeszczep kału, przeszczep kału
Specjalność	Gastroenterologia
[ edytuj na Wikidanych ]

Przeszczep mikrobioty kałowej ( FMT ), znany również jako przeszczep kału , to proces przenoszenia bakterii kałowych i innych drobnoustrojów ze zdrowej osoby na inną osobę. FMT jest skutecznym sposobem leczenia infekcji Clostridioides difficile (CDI). W przypadku nawracających ZCD FMT jest skuteczniejsza niż wankomycyna . W 2019 roku w Europie wykonano około 2000 zabiegów.

Skutki uboczne mogą wiązać się z ryzykiem infekcji , dlatego dawczyni powinna być poddana badaniom przesiewowym . FMT polega na przywróceniu mikroflory okrężnicy poprzez wprowadzenie zdrowej flory bakteryjnej poprzez infuzję stolca poprzez kolonoskopię , lewatywę , sondę żołądkową lub doustnie w postaci kapsułki zawierającej kał zdrowego dawcy, który w niektórych przypadkach jest liofilizowany .

Ponieważ CDI staje się coraz bardziej powszechne, FMT zyskuje na znaczeniu, a niektórzy eksperci wzywają do tego, aby stała się terapią pierwszego rzutu dla CDI. FMT stosowano eksperymentalnie w leczeniu innych chorób przewodu pokarmowego , w tym zapalenia okrężnicy , zaparć , zespołu jelita drażliwego i schorzeń neurologicznych , takich jak stwardnienie rozsiane i choroba Parkinsona . W Stanach Zjednoczonych od 2013 roku ludzki kał jest regulowany jako lek eksperymentalny. W Wielkiej Brytanii regulacja FMT podlega regulacjom Agencji ds . Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej .

Zastosowania medyczne

Zakażenie Clostridioides difficile

Clostridioides difficile 01

Przeszczep mikroflory kałowej jest skuteczny w około 85-90% u osób z ZCD, u których antybiotyki nie zadziałały lub u których choroba powraca po antybiotykoterapii. Większość osób z ZCD powraca do zdrowia po jednym zabiegu FMT.

Badanie z 2009 roku wykazało, że przeszczep mikroflory kałowej był skuteczną i prostą procedurą, która była bardziej opłacalna niż ciągłe podawanie antybiotyków i zmniejszała częstość występowania oporności na antybiotyki .

Kiedyś uważana za „terapię ostatniej szansy” przez niektórych lekarzy, ze względu na jej niezwykły charakter i inwazyjność w porównaniu z antybiotykami, postrzegane potencjalne ryzyko przeniesienia infekcji oraz brak ubezpieczenia Medicare dla kału dawcy, stanowiska specjalistów chorób zakaźnych i inne towarzystwa zmierzają w kierunku akceptacji FMT jako standardowej terapii w przypadku nawracających ZCD, a także objęcia ubezpieczeniem Medicare w Stanach Zjednoczonych.

Zalecono, aby endoskopowe FMT były traktowane jako leczenie pierwszego rzutu u osób z pogorszeniem stanu i ciężką, nawracającą infekcją C. difficile .

Inne warunki

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy

W maju 1988 australijski profesor Thomas Borody wyleczył pierwszego pacjenta z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego za pomocą FMT, co doprowadziło do długotrwałego ustąpienia objawów. W następstwie tego, Justin D. Bennet opublikował pierwszy opis przypadku dokumentujący odwrócenie zapalenia jelita grubego u Benneta za pomocą FMT. Chociaż C. difficile można łatwo zwalczyć za pomocą pojedynczego wlewu FMT, na ogół wydaje się, że nie ma to miejsca w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Opublikowane doświadczenia dotyczące leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego za pomocą FMT w dużej mierze pokazują, że do uzyskania przedłużonej remisji lub wyleczenia wymagane są wielokrotne i powtarzające się wlewy.

Nowotwór

Trwają badania kliniczne w celu oceny, czy FMT od dawców immunoterapii anty-PD-1 może promować odpowiedź terapeutyczną u pacjentów opornych na immunoterapię.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)

Ostatnie badania potwierdzają przydatność FMT w łagodzeniu NAFLD u myszy i ludzi.

Niekorzystne skutki

Działania niepożądane były słabo poznane od 2016 r. Obejmowały one bakteryjne infekcje krwi , gorączkę, zespół podobny do SIRS , zaostrzenie choroby zapalnej jelit u osób, które również miały tę chorobę, oraz łagodne zaburzenia żołądkowo- jelitowe, które zazwyczaj ustępują wkrótce po zabiegu, w tym wzdęcia, biegunka, nieregularne wypróżnienia, wzdęcia/wzdęcia brzucha, ból/tkliwość brzucha, zaparcia, skurcze i nudności. Istnieją również obawy, że może rozprzestrzeniać COVID-19 .

Osoba zmarła w Stanach Zjednoczonych w 2019 r. po otrzymaniu FMT zawierającego bakterie lekooporne, a inna osoba, która otrzymała ten sam przeszczep, również została zarażona. FDA wydała ostrzeżenie przed potencjalnie zagrażającymi życiu konsekwencjami przeszczepiania materiału od niewłaściwie przebadanych dawców.

Technika

Istnieją oparte na dowodach zgodne wytyczne dotyczące optymalnego podawania FMT. Takie dokumenty opisują procedurę FMT, w tym przygotowanie materiału, wybór i badanie dawcy oraz administrację FMT.

Mikrobiota jelitowa obejmuje wszystkie mikroorganizmy, które bytują w przewodzie pokarmowym, w tym organizmy komensalne, symbiotyczne i patogenne. FMT to przenoszenie materiału kałowego zawierającego bakterie i naturalne środki przeciwbakteryjne od zdrowej osoby do chorego biorcy.

Wybór dawcy

Przygotowanie do zabiegu wymaga starannej selekcji i badania przesiewowego potencjalnego dawcy. Bliscy krewni są często wybierani ze względu na łatwość badań przesiewowych; jednak w przypadku leczenia aktywnego C. diff. , członkowie rodziny i kontakty intymne mogą być bardziej podatni na bycie nosicielami. Badanie to polega na kwestionariusze historii medycznej, badania przesiewowe dla różnych przewlekłych schorzeń medycznych (na przykład, zespołu jelita drażliwego , choroby Crohna , raka przewodu pokarmowego , itd.), A badania laboratoryjne chorobotwórczych infekcji żołądka i jelit (np CMV , C Diff. , Salmonelli , Giardia , pasożyty przewodu pokarmowego itp.).

Przygotowanie próbki

Nie uzgodniono żadnych standardów laboratoryjnych, więc zalecenia dotyczące wielkości próbki, która ma być przygotowana, wahają się od 30 do 100 gramów (1,1 do 3,5 uncji) materiału kałowego w celu skutecznego leczenia. Świeży stolec służy do zwiększenia żywotności bakterii w kale, a próbki są przygotowywane w ciągu 6–8 godzin. Próbka jest następnie rozcieńczana 2,5–5-krotną objętością próbki za pomocą soli fizjologicznej, sterylnej wody lub 4% mleka. W niektórych miejscach próbkę miesza się z rozpuszczalnikiem za pomocą moździerza i tłuczka, a w innych używa się blendera. Istnieje obawa przed użyciem blendera ze względu na wprowadzenie powietrza, które może zmniejszyć skuteczność oraz aerozolizację kału zanieczyszczającego obszar przygotowania. Zawiesinę następnie przecedza się przez filtr i przenosi do pojemnika do podawania. Jeśli zawiesina ma być użyta później, można ją zamrozić po rozcieńczeniu 10% glicerolem i zastosować bez utraty skuteczności w porównaniu ze świeżą próbką. Materiał do przeszczepu kału jest następnie przygotowywany i podawany w środowisku klinicznym, aby zapewnić podjęcie środków ostrożności.

Administracja

Po sporządzeniu zawiesiny materiał kałowy można podawać przez sondy nosowo-żołądkowe i nosowo -dwunastnicze, przez kolonoskop lub jako lewatywę retencyjną .

Mechanizm akcji

Jedna z hipotez leżących u podstaw przeszczepu mikrobioty kałowej opiera się na koncepcji interferencji bakteryjnej, tj. wykorzystania nieszkodliwych bakterii do wypierania organizmów chorobotwórczych , na przykład poprzez konkurencyjne wykluczanie nisz. W przypadku CDI można zidentyfikować patogen C. difficile . Ostatnio w pilotażowym badaniu pięciu pacjentów, sterylny filtrat kałowy ma porównywalną skuteczność do konwencjonalnej FMT w leczeniu nawracających ZCD. Wniosek z tego badania był taki, że rozpuszczalne składniki filtratu (takie jak bakteriofagi , metabolity i/lub składniki bakteryjne, takie jak enzymy ) mogą być kluczowymi mediatorami skuteczności FMT, a nie nienaruszone bakterie. Obecnie wykazano, że walerianian krótkołańcuchowego kwasu tłuszczowego jest przywracany w próbkach ludzkiego kału od pacjentów z ZCD i bioreaktorowym modelu nawracającego ZCD za pomocą FMT, ale nie przez samo zaprzestanie stosowania antybiotyku; jako taki, może to być kluczowym mediatorem skuteczności FMT. Inne badania zidentyfikowały szybko pojawiające się, ale dobrze utrzymane zmiany w profilu bakteriofagów jelitowych po udanej FMT (z kolonizacją biorcy bakteriofagami dawcy), a zatem jest to kolejny kluczowy obszar zainteresowania.

Natomiast w przypadku innych schorzeń, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego , nie zidentyfikowano jeszcze jednego sprawcy. Jednak analiza zmian mikrobiomu jelitowego i metabonomu po FMT w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego pozwoliła zidentyfikować kilka potencjalnych kandydatów.

W niedawnym badaniu zbadano wpływ przeszczepu mikroflory kałowej na nawracające zakażenie C. difficile na adaptacyjną odpowiedź immunologiczną pacjenta zarówno na istniejące wcześniej szczepienia w dzieciństwie, jak i na wydzielaną przez C. difficile toksynę B (TcdB). Po przeszczepieniu mikroflory kałowej pacjenci mieli znacznie zmniejszoną odpowiedź pomocniczych komórek T CD4+, ale nie przeciwciała, na antygen szczepionkowy, co może wskazywać na okno podatności, podczas gdy układ odpornościowy adaptuje się do nowej społeczności drobnoustrojów. Co ciekawe, przeszczep mikroflory kałowej przywrócił normalną równowagę limfocytów T CD4+, co wskazuje, że korzystne efekty tego leczenia mogą również obejmować wpływ na adaptacyjną odpowiedź immunologiczną na toksyny C. difficile .

Historia

Chińska literatura medyczna z IV wieku wspomina o stosowaniu kału w leczeniu zatruć pokarmowych i ostrej biegunki. Dwanaście stuleci później lekarz z dynastii Ming, Li Shizhen, użył „żółtej zupy” (inaczej „złoty syrop”), która zawierała świeży, suchy lub sfermentowany stolec do leczenia chorób jamy brzusznej. „Żółta zupa” była zrobiona z fekaliów i wody, którą osoba piła.

Spożywanie „świeżych, ciepłych odchodów wielbłądzich ” było również zalecane przez Beduinów jako lekarstwo na czerwonkę bakteryjną ; jego skuteczność prawdopodobnie przypisywana jest subtylizynie przeciwdrobnoustrojowej wytwarzanej przez Bacillus subtilis, została anegdotycznie potwierdzona przez niemieckich żołnierzy Afrika Korps podczas II wojny światowej .

Pierwsze zastosowanie FMT w medycynie zachodniej zostało opublikowane w 1958 roku przez Bena Eisemana i współpracowników, zespół chirurgów z Kolorado, którzy leczyli cztery ciężko chore osoby z piorunującym rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego (zanim znana była przyczyna C. difficile ) za pomocą lewatyw kałowych, które spowodował szybki powrót do zdrowia. Przez ponad dwie dekady FMT była oferowana jako opcja leczenia w Center for Digestive Diseases in Five Dock przez Thomasa Borody'ego , współczesnego zwolennika FMT. W maju 1988 roku ich grupa leczyła pierwszego pacjenta z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego za pomocą FMT, co spowodowało całkowite ustąpienie wszystkich objawów w długim okresie. W 1989 roku za pomocą FMT leczono 55 pacjentów z zaparciami, biegunką, bólami brzucha, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna . Po FMT 20 pacjentów uznano za „wyleczonych”, a u kolejnych 9 pacjentów zaobserwowano zmniejszenie objawów. Przeszczepy kału są uważane za około 90% skuteczne u osób z ciężkimi przypadkami kolonizacji Clostridium difficile , u których antybiotyki nie działały.

Pierwszy randomizacją w Clostridium difficile zakażenia opublikowany w styczniu 2013. Badanie przerywano wcześnie z powodu skuteczności FMT z 81% pacjentów, którzy osiągnęli wyleczenie po podaniu pojedynczego wlewu, a ponad 90% osiągnięcia utwardzenia po drugim infuzji.

Od tego czasu różne instytucje oferowały FMT jako opcję terapeutyczną dla różnych schorzeń.

Społeczeństwo i kultura

Rozporządzenie

Zainteresowanie FMT wzrosło w latach 2012 i 2013, mierzone liczbą badań klinicznych i publikacji naukowych.

W Stanach Zjednoczonych The FDA ogłosiła w lutym 2013 roku, że będzie zorganizowanie spotkania publicznego pod nazwą „Fecal mikroflory dla Transplantacji”, które odbyło się 2-3 maja 2013 roku, w maju 2013 roku FDA ogłosiła również, że został regulujące ludzkie odchody materiał jako lek. Amerykański Gastroenterologicznej Association (AGA), przy czym American College of Gastroenterology (ACG), przy czym Amerykańskie Towarzystwo Endoskopii Przewodu Pokarmowego (ASGE) i Towarzystwo North American dla Pediatrii Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia (NASPGHAN) szukali wyjaśnień i FDA Centrum Biologics Evaluation and Research (CBER) stwierdził, że FMT mieści się w definicji produktu biologicznego zgodnie z ustawą o służbie zdrowia publicznego oraz definicji leku w rozumieniu federalnej ustawy o żywności, lekach i kosmetykach . Argumentowano, że ponieważ FMT jest stosowany do zapobiegania, leczenia lub leczenia choroby lub stanu i ma na celu wpływanie na strukturę lub jakąkolwiek funkcję organizmu, „produkt do takiego zastosowania” wymagałby zastosowania nowego leku badawczego (IND).

W lipcu 2013 r. FDA wydała politykę egzekwowania („wytyczne”) dotyczącą wymogu IND dotyczącego stosowania FMT do leczenia infekcji C. difficile niereagującej na standardowe terapie (78 FR 42965 , 18 lipca 2013 r.).

W marcu 2014 r. FDA wydała proponowaną aktualizację (zwaną „projektem wytycznych”), która po sfinalizowaniu ma zastąpić politykę egzekwowania FMT z lipca 2013 r. w celu leczenia zakażeń C. difficile niereagujących na standardowe terapie. Zaproponował tymczasowy uznaniowy okres egzekwowania, jeżeli 1) wykorzystana zostanie świadoma zgoda, z wymienieniem aspektu badawczego i zagrożeń, 2) dawca kału jest znany osobie ze schorzeniem lub lekarzowi, oraz 3) dawca kału i kał są badane i badane pod kierunek lekarza (79 FR 10814 , 26 lutego 2014). Niektórzy lekarze i ludzie, którzy chcą korzystać z FMT, obawiali się, że propozycja, jeśli zostanie sfinalizowana, doprowadzi do zamknięcia kilku banków stolca, które powstały, wykorzystując anonimowych dawców i wysyłając je do dostawców oddalonych o setki kilometrów.

Od 2015 r. FMT w przypadku nawracających infekcji C. difficile można wykonać bez obowiązkowego badania przesiewowego dawców i stolca, podczas gdy FMT w przypadku innych wskazań nie może być wykonane bez IND.

FDA wydała trzy ostrzeżenia dotyczące przenoszenia patogenów. Pierwszy alert dotyczący bezpieczeństwa, wydany w czerwcu 2019 r., opisywał transmisję wielolekoopornego organizmu ze stolca dawcy, która doprowadziła do śmierci jednej osoby. Drugi alert bezpieczeństwa, wydany w marcu 2020 r., dotyczył FMT wyprodukowanego z niewłaściwie przebadanych stolców dawców z banku stolca, co spowodowało hospitalizację kilku osób i dwa zgony. Alarm bezpieczeństwa pod koniec marca 2020 r. wynikał z obaw związanych z przeniesieniem COVID-19 w stolcu dawcy. Do chwili obecnej w Stanach Zjednoczonych nie ma zatwierdzonych przez FDA produktów FMT.

Banki stolców

W 2012 roku zespół naukowców z Massachusetts Institute of Technology założył OpenBiome , pierwszy publiczny bank stolca w Stanach Zjednoczonych

W 2017 roku grupa pacjentów ME-CFS utworzyła pierwszy bank kału Superdonor mikrobioty [1] , ze względu na brak leczenia choroby, skupiając się wyłącznie na superdonorach i wysokiej jakości roztworach mikrobioty.

W całej Europie pojawiły się liczne banki stolarskie, aby zaspokoić rosnący popyt. Chociaż istnieją raporty konsensusu, standardowe procedury operacyjne nadal się różnią. Instytucje w Holandii opublikowały swoje protokoły dotyczące zarządzania FMT, aw Danii instytucje zarządzają FMT zgodnie z europejską dyrektywą w sprawie tkanek i komórek.

W 2020 roku zespół naukowców z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego założył Human Biome Institute , pierwszy bank kału w Polsce.

Badania

Hodowane bakterie jelitowe są badane jako alternatywa dla przeszczepu mikroflory kałowej. Jednym z przykładów jest bakterioterapia doodbytnicza (RBT), opracowana przez Tvede i Helms, zawierająca 12 indywidualnie hodowanych szczepów bakterii beztlenowych i tlenowych pochodzących ze zdrowego ludzkiego kału. Przeprowadzono również badania w celu zidentyfikowania najistotniejszych drobnoustrojów w przeszczepach kałowych, które można następnie wyizolować i wytworzyć w drodze fermentacji przemysłowej ; takie znormalizowane produkty byłyby bardziej skalowalne, zmniejszyłyby ryzyko infekcji przez niechciane drobnoustroje i poprawiłyby naukowe badania tego podejścia, ponieważ za każdym razem podawana byłaby ta sama substancja.

Zastosowanie weterynaryjne

Słonie , hipopotamy , koale i pandy rodzą się ze sterylnymi jelitami, a do trawienia roślin potrzebne są bakterie, które pozyskują jedząc odchody matek, praktykę określaną jako koprofagia . Inne zwierzęta jedzą odchody.

W medycynie weterynaryjnej przeszczep mikroflory kałowej jest znany jako „transfaunacja” i jest stosowany w leczeniu zwierząt przeżuwających, takich jak krowy i owce, poprzez podawanie zawartości żwacza zdrowego zwierzęcia innemu osobnikowi tego samego gatunku w celu skolonizowania jego przewodu pokarmowego przez normalny bakteria.

Terminologia

Poprzednie warunki dotyczące procedury obejmują przeszczepienie flory kałowej , kału transfuzji , kału przeszczep , stolca przeszczep , kału lewatywę i ludzki probiotyk infuzji ( HPI ). Ponieważ procedura obejmuje całkowite odtworzenie całej mikroflory kałowej, a nie tylko pojedynczego środka lub kombinacji środków, terminy te zostały teraz zastąpione nowym terminem transplantacja mikroflory kałowej .

W popkulturze

W 23. sezonie słynnego serialu South Park , odcinek 8 zatytułowany „Turd Burglars” wprost i satyrycznie omawia ideę Fecal Transplant.

Zobacz też

• Josiah Zayner , biohaker, który w 2016 roku próbował przeszczepić sobie pełną mikrobiotę kałową

Bibliografia

Dalsza lektura

• Bibbò S, Ianiro G, Gasbarrini A, Cammarota G (grudzień 2017). „Przeszczepienie mikroflory kałowej: perspektywy przeszłe, obecne i przyszłe”. Minerva Gastroenterologica e Dietologica . 63 (4): 420–430. doi : 10.23736/S1121-421X.17.02374-1 . PMID  28927251 .