Glikoforyna C - Glycophorin C

glikoforyna C (grupa krwi Gerbich)
Identyfikatory
Symbol GIPC
Alt. symbolika GPC, GYPD, Ge, CD236, CD236R
gen NCBI 2995
HGNC 4704
OMIM 110750
RefSeq NM_002101
UniProt P04921
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 2 kwartały 14–21

Glikoforyna C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; glikoproteina beta ; glikokonektyna ; PAS-2 ' ) odgrywa ważną rolę w utrzymaniu kształtu erytrocytów i regulowaniu właściwości materiału błony, prawdopodobnie poprzez oddziaływanie z białkiem 4.1. Ponadto, zostało wcześniej wykazane, że membrany z niedoborem białka 4.1 wykazują zmniejszone zawartości glikoforyna C. Jest również integralnym białkiem błony o erytrocytów i działa jako receptor dla Plasmodium falciparum białka PfEBP-2 (białko wiążące erytrocytów 2; baebl ; EBA-140).

Historia

Antygen odkryto w 1960 roku, kiedy trzy kobiety, którym brakowało tego antygenu, wytworzyły anty-Gea w odpowiedzi na ciążę. Antygen nosi imię jednej z pacjentek – pani Gerbich. W następnym roku odkryto nowy, ale pokrewny antygen u pani Yus, od której również nazwano antygen w tym systemie. W 1972 roku wprowadzono system liczbowy dla antygenów tej grupy krwi.

Genomika

Pomimo podobnych nazw glikoforyna C i D nie są spokrewnione z pozostałymi trzema glikoforynami, które kodują na chromosomie 4 w lokalizacji 4q28-q31. Te ostatnie białka są blisko spokrewnione. Glikoforyna A i glikoforyna B niosą odpowiednio antygeny grup krwi MN i Ss . Na erytrocyt przypada ~225 000 cząsteczek GPC i GPD.

Początkowo sądzono, że glikoforyna C i D są wynikiem duplikacji genu, ale dopiero później zdano sobie sprawę, że są one kodowane przez ten sam gen. Glikoforyna D (GPD) jest generowana z informacyjnego RNA glikoforyny C przez nieszczelną translację w ramce AUG w kodonie 30: glikoforyna D = reszty 30 do 128 glikoforyny C. Ta nieszczelna translacja wydaje się być unikalną cechą ludzką.

Glikoforyna C (GPC) jest pojedynczym łańcuchem polipeptydowym złożonym ze 128 aminokwasów i jest kodowana przez gen na długim ramieniu chromosomu 2 (2q14-q21). Gen został po raz pierwszy sklonowany w 1989 roku przez High et al. Gen GPC jest zorganizowany w cztery eksony rozmieszczone na 13,5 kilopar zasad DNA . Egzon 1 koduje reszty 1-16, ekson 2 reszty 17-35, egzon 3 reszty 36-63 i ekson 4 reszty 64-128. Eksony 2 i 3 są wysoce homologiczne, z mniej niż 5% rozbieżnością nukleotydów. Egzony te różnią się także 9-aminokwasową wstawką na końcu 3' egzonu 3. Bezpośrednio powtarzane segmenty zawierające te egzony mają długość 3,4 kilopar zasad i mogą pochodzić z niedawnej duplikacji pojedynczej domeny przodków. Eksony 1, 2 i większość eksonu 3 kodują N-końcową domenę zewnątrzkomórkową, podczas gdy pozostała część eksonu 3 i egzon 4 kodują domeny transbłonowe i cytoplazmatyczne.

Znane są dwie izoformy, a gen ulega ekspresji w wielu różnych tkankach, w tym w nerkach , grasicy , żołądku , sutkach , wątrobie dorosłych i erytrocytach. W liniach komórek nieerytroidalnych ekspresja jest niższa niż w erytrocytach, a białko jest różnie glikozylowane . W erytrocytach glikoforyna C stanowi ~4% sialoglikoprotein błonowych . Średnia liczba łańcuchów O-połączonych wynosi 12 na cząsteczkę.

Gen ulega ekspresji na wczesnym etapie rozwoju erytrocytów, szczególnie erytroidalnych jednostki formowania impulsów i erytroidalnych jednostki tworzące kolonie . mRNA z ludzkich erytroblastów ma długość ~1,4 kilozasad, a miejsce startu transkrypcji w komórkach erytroidalnych zmapowano do 1050 par zasad w odległości 5' od kodonu start. Jest ekspresjonowany na wczesnym etapie rozwoju i przed antygenami Kell , glikoproteiną związaną z rezusem , glikoforyną A , prążkiem 3 , antygenem Rhesus i glikoforyną B .

W komórkach melanocytowych ekspresja genu glikoforyny C może być regulowana przez MITF .

Wydaje się, że GPC jest syntetyzowany w nadmiarze w erytrocytach, a zawartość błony jest regulowana przez prążek 4.1 (białko 4.1). Dodatkowe dane dotyczące regulacji glikoforyny C znajdują się tutaj .

W badaniu tego genu wśród Hominoidea pojawiły się dwa odkrycia unikalne dla ludzi: (1) nadmiar niesynonimicznej dywergencji między gatunkami, która wydaje się być spowodowana wyłącznie przyspieszoną ewolucją oraz (2) zdolność pojedynczego genu GYPC do kodowania zarówno białka GPC, jak i GPD. Przyczyna tego nie jest znana, ale sugerowano, że te odkrycia mogą być wynikiem zakażenia Plasmodium falciparum .

Biologia molekularna

Po oddzieleniu błon krwinek czerwonych za pomocą elektroforezy w żelu SDS-poliakrylamidowym i wybarwieniu kwasem nadjodowym metodą barwienia Schiffa (PAS) zidentyfikowano cztery glikoforyny. Zostały one nazwane glikoforyną A, B, C i D w kolejności ich ilości w błonie – glikoforyna A jest najliczniejsza, a glikoforyna D najmniej powszechna. Piąta ( glikoforyna E ) została zidentyfikowana w ludzkim genomie, ale nie można jej łatwo wykryć za pomocą rutynowego barwienia żelu. Łącznie glikoforyny stanowią ~2% całkowitej masy białka błony erytrocytów. Mylące jest to, że białka te są również znane pod różnymi nomenklaturami, ale prawdopodobnie są najlepiej znane jako glikoforyny.

Glikoforyna C po raz pierwszy wyizolowano w 1978 glikoforyna C i D są mniejsze sialoglycoproteins przyczyniające się do 4% i 1% w odniesieniu do materiału PAS-dodatnie i są one obecne w ilości około 2,0 do 0,5 x 10 5 kopii / komórkę odpowiednio. W żelach poliakrylimidowych pozorna masa glikoforyny C wynosi 32 kilodaltony (32 kDa). Jego struktura jest podobna do struktury innych glikoforyn: wysoce glikolowana domena zewnątrzkomórkowa (reszty 1-58), domena transbłonowa (reszty 59-81) i domena wewnątrzkomórkowa (reszty 82-128). Około 90% glikoforyny C obecnej w erytrocytach wiąże się z cytoszkieletem, a pozostałe 10% porusza się swobodnie w błonie.

Pozorna masa cząsteczkowa glikoforyny D wynosi 23 kDa. Średnio białko to ma 6 O-połączonych oligosacharydów na cząsteczkę.

W obrębie erytrocytów oddziałuje z prążkiem 4.1 (białko 80 kDa) i p55 ( palmitoilowana fosfoproteina błony obwodowej i członek rodziny kinaz guanylowych związanych z błoną), tworząc trójskładnikowy kompleks, który ma kluczowe znaczenie dla kształtu i stabilności erytrocytów . Głównymi miejscami przyłączenia między cytoszkieletem spektryna - aktyna erytrocytów i dwuwarstwą lipidową są glikoforyna C i prążek 3 . W interakcji z prążkiem 4.1 i p55 pośredniczy N-końcowa domena 30 kD prążka 4.1 wiążąca się z 16-aminokwasowym segmentem (reszty 82-98: reszty 61-77 glikoforyny D) w obrębie domeny cytoplazmatycznej glikoforyny C i do dodatnio naładowany motyw 39 aminokwasów w p55. Większość białka 4.1 wiąże się z glikoforyną C. Wielkość siły oddziaływania między glikoforyną C a prążkiem 4.1 oszacowano na 6,9 mikroniutonów na metr, co jest wartością typową dla interakcji białko-białko.

Glikoforyna C normalnie wykazuje ruch oscylacyjny w błonie erytrocytów. Jest to zmniejszone w owalocytozie Azji Południowo-Wschodniej, chorobie erytrocytów z powodu mutacji w zespole 3.

Medycyna transfuzyjna

Te glikoforyny są powiązane z jedenastoma antygenami interesującymi medycynę transfuzyjną: Gerbich (Ge2, Ge3, Ge4), Yussef (Yus), Webb (Wb lub Ge5), Duch (Dh(a) lub Ge8), Leach , Lewis II (Ls(a) lub Ge6), Ahonen (An(a) lub Ge7) i GEPL (Ge10*), GEAT (Ge11*) i GETI (Ge12*). Sześć z nich ma wysoką chorobowość (Ge2, Ge3, Ge4, Ge10*, Ge11*, Ge12*), a pięć ma niską chorobowość (Wb, Ls(a), An(a), Dh(a) i Ge9).

Antygen Gerbicha

Glikoforyny C i D kodują antygeny Gerbich (Ge) . Istnieją cztery allele , Ge-1 do Ge-4. Znane są trzy typy negatywności antygenu Ge: Ge-1,-2,-3 (fenotyp wypłukiwania), Ge-2,-3 i Ge-2,+3. Za powstanie genotypu Ge-2,-3 odpowiedzialna jest delecja 3,4 kilopar zasad w genie, która prawdopodobnie powstała z powodu nierównego przejścia między dwiema powtarzającymi się domenami . Punkty przerwania delecji znajdują się w obrębie intronów 2 i 3 i powodują delecję eksonu 3. Ten zmutowany gen jest transkrybowany jako informacyjny RNA z ciągłą otwartą ramką odczytu rozciągającą się na ponad 300 nukleotydów i ulega translacji do sialoglikoproteiny znajdującej się w Ge- 2-3 czerwone krwinki. Druga delecja 3,4 kilopar zasad w genie glikoforyny C eliminuje jedynie ekson 2 przez podobny mechanizm i generuje zmutowany gen kodujący nieprawidłową glikoproteinę znajdującą się na erytrocytach Ge-2,+3.

Epitop Ge2 jest antygenowy tylko dla glikoforyny D i jest antygenem ukrytym dla glikoforyny C. Znajduje się w eksonie 2 i jest wrażliwy na trypsynę i papainę, ale oporny na chymotrypsynę i pronazę . Epitop Ge3 jest kodowany przez ekson 3. Jest wrażliwy na trypsynę, ale oporny na chymotrypsynę , papainę i pronazę . Uważa się, że znajduje się pomiędzy aminokwasami 42-50 w glikoforynie C (reszty 21-49 w glikoforynie D). Ge4 znajduje się w obrębie pierwszych 21 aminokwasów glikoforyny C. Jest wrażliwy na trypsynę, papainę, pronazę i neuraminidazę .

Wyługuj antygen

Stosunkowo rzadki fenotyp Leach jest spowodowany albo delecją w eksonach 3 i 4, albo mutacją przesunięcia ramki odczytu powodującą przedwczesny kodon stop w genie glikoforyny C, a osoby z tym fenotypem są mniej podatne (~60% wskaźnika kontrolnego) na inwazja Plasmodium falciparum . Takie osoby mają podtyp choroby zwanej dziedziczną eliptocytozą . Nieprawidłowo ukształtowane komórki są znane jako eliptocyty lub komórki kameloidalne. Podstawę tego fenotypu po raz pierwszy opisali Telen i in. Fenotyp to Ge:-2,-3,-4.

Antygen Yussef

Fenotyp Yussef (Yus) wynika z delecji 57 par zasad odpowiadającej eksonowi 2. Antygen jest znany jako GPC Yus.

Mutacje glikoforyny C są rzadkie w większości krajów zachodnich, ale są częstsze w niektórych miejscach, gdzie malaria jest endemiczna. W Melanezji większy odsetek populacji ma negatywny wynik testu Gerbich (46,5%) niż w jakiejkolwiek innej części świata. Częstość występowania fenotypu Gerbich-ujemnego spowodowanego delecją eksonu 3 w populacjach Wosera ( prowincja East Sepik ) i Liksul ( prowincja Madang ) w Papui Nowej Gwinei wynosi odpowiednio 0,463 i 0,176.

Antygen Webba

Rzadki antygen Webb (Wb) (~1/1000 dawców), pierwotnie opisany w 1963 roku w Australii , jest wynikiem zmiany w glikozylacji glikoforyny C: przejście z A do G w nukleotydzie 23 skutkuje resztą asparaginy zamiast normalna reszta seryny z wynikającą z tego utratą glikozylacji. Antygen jest znany jako GPC Wb.

Antygen Ducha

Duch rzadkich (DH) antygen został odkryty w Aarhus , Dania (1968) i jest również obecna w glikoforyny C. Wynika to z C na T przejścia w nukleotydu 40 w wyniku zastąpienia leucyny przez fenyloalaniny . Antygen ten jest wrażliwy na trypsynę, ale oporny na chymotrypsynę i Endo F.

Antygen Lewisa

Antygen Lewis II (Ls(a); Ge-6) ma wstawkę 84 nukleotydów do genu GPC przodka: wstawka odpowiada całej sekwencji eksonu 3. Znane są dwa podtypy tego antygenu: beta Ls(a), który niesie epitop Ge3 i gamma Ls(a), który niesie oba epitopy Ge2 i Ge3. Ten antygen jest również znany jako antygen Rs(a).

Antygen Ahonena

Antygen Ahonen (Ana) został po raz pierwszy zgłoszony w 1972 roku. Antygen znajduje się na glikoforynie D. Antygen ten został odkryty u fińskiego mężczyzny 5 maja 1968 roku podczas pooperacyjnego krzyżowania krwi w celu naprawy tętniaka aorty. W Finlandii częstość występowania tego antygenu wynosiła 6/10,000 dawców. W Szwecji zachorowalność wynosiła 2/3266 dawców. Podstawa molekularna pochodzenia tego antygenu leży w eksonie 2, gdzie podstawienie G->T w kodonie 67 (pozycja zasady 199) przekształca alaninę w resztę seryny . Chociaż ten epitop występuje w glikoforynie C, jest tam kryptantygenem. Jest tylko antygenowa w glikoforynie D z powodu skróconego N-końca.

Inni

Zduplikowany ekson 2 ma erytrocyty również u japońskich dawców krwi (~2/10,000). Ta mutacja nie została powiązana z nowym antygenem.

Przeciwciała

Przeciwciała przeciwko antygenom Gerbich są związane z reakcjami na transfuzję i łagodną chorobą hemolityczną noworodków. W innych badaniach znaleziono naturalnie występujące przeciwciała anty-Ge, które wydają się nie mieć znaczenia klinicznego. Sugerowano odporność immunologiczną na antygen Ge.

Inne obszary

Wysoka ekspresja glikoforyny C jest powiązana ze złym rokowaniem ostrej białaczki limfoblastycznej u Chińczyków.

Glikoforyna C jest receptorem białka wiążącego erytrocyty antygenu 140 (EBA140) Plasmodium falciparum . Ta interakcja pośredniczy w głównym szlaku inwazji do erytrocytów. Częściową oporność erytrocytów pozbawionych tego białka na inwazję P. falciparum po raz pierwszy odnotowano w 1982 r. Brak antygenów Gerbich w populacji Papui Nowej Gwinei odnotowano w 1989 r.

Grypa A i B wiążą się z glikoforyną C.

Bibliografia

Zewnętrzne linki