Skrobia hydroksyetylowa - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Drogi podania |
Dożylny |
| Kod ATC | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 1,4 godz |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.120.749 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Masa cząsteczkowa | 130–200 kg / mol (typowo) |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Hydroksyetyloskrobia ( HES / HAES ), sprzedawana między innymi pod marką Voluven , to niejonowa pochodna skrobi , stosowana jako środek zwiększający objętość w terapii dożylnej . Stosowanie HES u pacjentów w stanie krytycznym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu i problemów z nerkami.
HES to termin ogólny, który można podzielić na podklasyfikację według średniej masy cząsteczkowej, podstawienia molowego, stężenia, stosunku C2 / C6 i maksymalnej dawki dziennej. Europejska Agencja Leków rozpoczęła się w czerwcu 2013 roku oczekuje się, że proces uzgadniania do zmniejszenia oznaczeń, które zakończono w październiku 2013 roku w procesie pełnego wycofania w UE było zakończyć w 2018 roku.
Zastosowania medyczne
.jpg)
Dożylny roztwór hydroksyetyloskrobi jest stosowany w celu zapobiegania wstrząsowi po poważnej utracie krwi spowodowanej urazem , zabiegiem chirurgicznym lub innym problemem. Wydaje się jednak, że wiąże się z większym ryzykiem złego wyniku w porównaniu z innymi roztworami dożylnymi i może zwiększać ryzyko zgonu.
Niekorzystne skutki
HES może powodować reakcje anafilaktoidalne: nadwrażliwość, łagodne objawy grypopodobne, zwolnienie akcji serca , szybkie tętno , skurcze dróg oddechowych i niekardiogenny obrzęk płuc . Wiąże się również ze spadkiem hematokrytu i zaburzeniami krzepnięcia krwi . Jeden litr 6% roztworu (Hespan) zmniejsza poziom czynnika VIII o 50% i wydłuży aPTT, a także zmniejszy vWF. Efektem krzepnięcia po podaniu hetastarch jest bezpośrednie przemieszczanie się do skrzepów fibrynowych i efekt rozcieńczenia surowicy. Hetastarch może prowadzić do dysfunkcji płytek krwi, powodując zmniejszenie dostępności glikoproteiny IIb-IIIa na płytkach krwi.
Wykazano, że pochodne HES zwiększają częstość ostrej niewydolności nerek i konieczności stosowania terapii nerkozastępczej oraz zmniejszają długoterminowe przeżycie, gdy są stosowane same w przypadkach ciężkiej sepsy w porównaniu z roztworem mleczanu Ringera . Efekty testowano na HES 130kDa / 0,42 u osób z ciężką sepsą; Analiza wykazała zwiększone wskaźniki niewydolności nerek i zwiększoną śmiertelność w porównaniu z LR. Ze względu na to, że roztwory HES o średniej masie cząsteczkowej mogą być szkodliwe, zaleca się, aby nie stosować ich rutynowo u pacjentów we wstrząsie septycznym.
W roku 2010/11 wycofano dużą liczbę prac naukowych dotyczących jednego autora ze względów etycznych, co może mieć wpływ na wytyczne kliniczne odnoszące się do preparatów HES przygotowanych przed tą datą.
Przeciwwskazania
Informacje dotyczące przepisywania zawierają następujące przeciwwskazania:
- Produkt nie powinien być stosowany u osób, u których występuje nadwrażliwość lub alergia na hydroksyetyloskrobię.
- Pacjenci z niewydolnością nerek niezwiązaną z małą objętością krwi i pacjenci dializowani powinni unikać tego produktu w dużych dawkach, które są stosowane w celu zwiększenia objętości krwi .
- Stosowanie hydroksyetyloskrobi z solą fizjologiczną do jej przygotowania jest przeciwwskazane u osób z silnym wzrostem stężenia sodu lub chlorków we krwi .
- Pacjenci z krwawieniami wewnątrzczaszkowymi nie powinni stosować tego produktu.
W dniu 25 listopada 2013 r., Po publicznych warsztatach w celu omówienia nowych informacji na temat zagrożeń i korzyści związanych z rozwiązaniem HES, USFDA ogłosiła dodanie ostrzeżenia o czarnej skrzynce do informacji na temat przepisywania, które zawiera następujące zalecenia dla pracowników służby zdrowia:
- Nie należy stosować roztworów HES u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym, w tym z posocznicą.
- Unikać stosowania u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek.
- Przerwać stosowanie HES przy pierwszych oznakach uszkodzenia nerek.
- Konieczność leczenia nerkozastępczego zgłaszano do 90 dni po podaniu HES. U wszystkich pacjentów należy kontynuować monitorowanie czynności nerek przez co najmniej 90 dni.
- Unikać stosowania u pacjentów poddawanych operacji na otwartym sercu w połączeniu z krążeniem pozaustrojowym z powodu nadmiernego krwawienia.
- Przerwać stosowanie HES przy pierwszych objawach koagulopatii.
- Nie należy stosować produktów HES u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby
- Monitoruj czynność wątroby u pacjentów otrzymujących produkty HES.
Względy bezpieczeństwa
HES o dużej masie cząsteczkowej jest powiązany z koagulopatią , świądem , a także nefrotoksycznością , ostrą niewydolnością nerek i śmiertelnością. Z drugiej strony wydaje się, że HES o niskiej masie cząsteczkowej nie wykazuje takich niekorzystnych skutków. Jednak niektórzy sugerują, że HES o niskiej masie cząsteczkowej stwarza poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Zakładają, że badania, w których stwierdzono inaczej, nie są wiarygodne z wielu powodów, w tym „nieodpowiednie komparatory, zbyt krótkie okresy obserwacji, niska skumulowana dawka i pacjenci niskiego ryzyka”. (Hartog i Reinhart, 2009, s. 1340). Ostatnie wyniki badania 6S wydają się potwierdzać te obawy (patrz poniżej).
W czerwcu 2012 r. W New England Journal of Medicine opublikowano artykuł 6S, w którym pojawiły się obawy dotyczące stosowania hydroksyetyloskrobi w sepsie . W szczególności autorzy wykazali, że resuscytacja za pomocą hydroksyetyloskrobi (w przeciwieństwie do octanu Ringera ) skutkowała zwiększonym ryzykiem zgonu lub schyłkowej niewydolności nerek. W badaniu tym wykorzystano Tetraspan (HES 130 / 0,42) firmy farmaceutycznej B.Braun, ale oryginalna wersja publikacji zawierała specyfikację produktu HES 130 / 0,4. Firma farmaceutyczna Fresenius Kabi , która wytwarza podobny produkt, ale ze specyfikacją HES 130 / 0,4, grozi wytoczeniem powództwa przeciwko autorowi, Andersowi Pernerowi, ponieważ domagała się skorygowania wprowadzającego w błąd wykorzystania specyfikacji produktu. Społeczność akademicka wyraziła obawy dotyczące tego rodzaju zachowań korporacji, chociaż Fresenius Kabi nie wątpił w wyniki badania.
W badaniu CHEST porównywano Hes130 / 0,40 z solą fizjologiczną u 7000 pacjentów. Badanie przeprowadzono u pacjentów, którzy byli mniej chorzy niż w wieku 6 lat; jednak wzrost śmiertelności był podobny do 6s. Nastąpił również znaczny wzrost ogólnego wskaźnika dializ. Wzrost kreatyniny potwierdził przesłanki patofizjologiczne. Ponadto pacjenci potrzebowali więcej produktów krwiopochodnych, mieli znacznie większą niewydolność wątroby i swędzenie. Badanie zostało opublikowane w NEJM w październiku 2012 r.
W konsekwencji w listopadzie 2012 r. Europejska Agencja Regulacyjna (EMA) rozpoczęła oficjalną procedurę oceny bezpieczeństwa wszystkich produktów HES. FDA we wrześniu 2012 r. Przeprowadziła publiczne warsztaty dotyczące obaw związanych z bezpieczeństwem HES, którymi zdaniem większości uczestników powinny zająć się organy regulacyjne. Kampania Surviving Sepsis zdecydowała o zakazie leczenia HES u pacjentów z sepsą.
W dniu 14 czerwca 2013 r. PRAC, który jest komitetem ds. Bezpieczeństwa EMA, europejskiej agencji regulacyjnej, opublikował na swojej oficjalnej stronie internetowej zalecenie dotyczące zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wszystkich produktów HES w Europie. Współczynnik ryzyka i korzyści jest ujemny na podstawie wyników 3 dużych przedsionków (VISEP, 6S, CHEST). Korzyści klinicznej nie można było wykazać w żadnej populacji pacjentów, a było wiele dowodów na szkodliwość, zwłaszcza niewydolność nerek spowodowaną długotrwałym przechowywaniem produktu w ważnych narządach, co znacznie ogranicza jego potencjalne wskazania. FDA nastąpiła 24 czerwca. MHRA wycofała produkty HES 27 czerwca, ponieważ ryzyko przewyższa potencjalne korzyści, a dostępne są bezpieczniejsze i tańsze alternatywy.
EMA zorganizowała spotkanie ekspertów ad hoc w dniu 18 grudnia 2017 r., Aby pomóc jej w dalszych rozważaniach w tej sprawie. Opublikowano dalsze dane długoterminowe, chociaż niektóre badania jeszcze się nie zakończyły. W dniu 12 stycznia 2018 r. PRAC [Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii] zalecił Europejskiej Agencji Leków wycofanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych zawierających hydroksyetyloskrobię. Problem polegał na tym, że niektóre zastosowania wydawały się wykraczać poza ograniczoną licencję, potencjalnie w obszarach praktyki, w których istniały dowody na szkodę. Może to być problem globalny, ponieważ istnieją dowody na to, że w takich obszarach praktyki, jak krwotoki poporodowe, stosowanie leku nadal wykracza poza wytyczne WHO. Zalecenie zostało przyjęte przez Grupę Koordynacji Wzajemnego Uznawania i Zdecentralizowanej Procedury (CMDh) 26 stycznia 2018 r. W kwietniu 2018 r. Komisja Europejska zwróciła się do PRAC i CMDh o dalsze rozważenie wszelkich możliwych niezaspokojonych potrzeb medycznych, które mogą wynikać z zawieszenie, jak również wykonalność i prawdopodobną skuteczność dodatkowych środków minimalizacji ryzyka. Po przyjrzeniu się tym konkretnym aspektom w maju 2018 r. PRAC potwierdził swoje poprzednie zalecenie dotyczące zawieszenia i przesłał zmienione zalecenie do CMDh. CMDh stwierdziła, że roztwory HES do infuzji powinny pozostać na rynku, pod warunkiem wprowadzenia kombinacji dodatkowych środków ochrony pacjentów. Komisja Europejska podjęła prawnie wiążącą decyzję w całej UE w dniu 17 lipca 2018 r.
Farmakokinetyka
Różne typy skrobi hydroksyetylowych są zwykle opisywane na podstawie ich średniej masy cząsteczkowej, zwykle około 130 do 200 kDa (pamiętając, że w każdym roztworze będzie wiele cząsteczek o różnej wielkości); i ich stopień podstawienia molowego (jaka część jednostek glukozy w cząsteczce skrobi została zmodyfikowana jednostkami hydroksyetylowymi), typowo około 0,35 do 0,5. Roztwór hydroksyetyloskrobi można dalej opisać za pomocą jego stężenia w% (tj. Gramów na 100 ml). Na przykład jedna dostępna w handlu skrobia hydroksyetylowa (Voluven) jest opisana jako 6% HES 130 / 0,4.
Eliminacja zależy od stopnia substytucji molowej. Cząsteczki mniejsze niż próg nerkowy (60–70 kDa) są łatwo wydalane z moczem, podczas gdy niewielka część większych jest metabolizowana przez α– amylazę osoczową, zanim te produkty rozkładu zostaną wydalone przez nerki. Jednak HES jest tylko częściowo rozkładany i wydalany, podczas gdy w dużej ilości metabolizm pozostaje niejasny. Około jednej trzeciej do dwóch trzecich podanego HES nie może być wyjaśnione przez 24-godzinne wydalanie z moczem. W jednym badaniu skumulowane wydalanie w ciągu 72 godzin wyniosło 50% podanej dawki. HES pozostawał wykrywalny w osoczu 4 miesiące po infuzji oraz w tkance skóry do 54 miesięcy po infuzji HES. Podawany HES gromadzi się w dużych ilościach w różnych tkankach, gdzie może utrzymywać się przez kilka lat. Dlatego HES nie powinien być podawany dłużej niż 24 godziny.