Limfocyt śródnabłonkowy - Intraepithelial lymphocyte
Limfocyty śródnabłonkowe (IEL) to limfocyty znajdujące się w warstwie nabłonkowej wyściółki śluzówki ssaków , takiej jak przewód pokarmowy (GI) i układ rozrodczy . Nabłonek jelita cienkiego zawiera około 1 IEL na 10 enterocytów . Jednak w przeciwieństwie do innych komórek T , IELs nie wymagają torowania. Po napotkaniu antygenów natychmiast uwalniają cytokiny i powodują zabijanie zakażonych komórek docelowych. W przewodzie pokarmowym są składnikami tkanki limfoidalnej związanej z jelitami (GALT).
W oparciu o ekspresję receptora komórek T αβ (TCR) lub γδ TCR, komórki T IEL można podzielić na dwie główne grupy. U myszy obie grupy są utrzymywane w prawie równych proporcjach. U ludzi większość IEL to limfocyty T alfa beta. 15% IEL to limfocyty T gamma delta, a zatem stanowią pomniejszy składnik ludzkich IEL. Jednak IEL znacznie wzrasta w pewnych warunkach, takich jak celiakia .
Fenotyp
Większość IEL (80%) to CD3+ , a ponad 75% z nich wyraża również CD8 . IEL można podzielić na dwa główne podzbiory w oparciu o ich ekspresję koreceptora CD8. Jeden podzbiór IELs zazwyczaj wyraża marker aktywacji CD8αα, a niektóre IELs wyrażają marker CD8αβ + (CD8αβ promuje aktywację TCR , podczas gdy CD8αα tłumi sygnały TCR).
Zarówno u ludzi, jak i u myszy, IEL wykazują wyższe poziomy CD103 , markera aktywacji CD69 , granzymu B i granulek cytolitycznych perforyny . Ekspresja CD25 jest niższa w porównaniu z efektorowymi komórkami T pamięci.
CD8αα
Ekspresja CD8αα jest ważnym markerem fenotypowym IELs, ale nie wszystkie subpopulacje IELs wyrażają tę cząsteczkę. CD8αα homodimerem jest alternatywą izoformy do klasycznych CD8 αβ heterodimer, który jest wyrażany w typowych komórek T CD8 . CD8αα jest wyrażany głównie przez efektorowe lub dojrzałe komórki doświadczające antygenu w jelicie. Ta cząsteczka może wiązać MHC I , ale w przeciwieństwie do funkcji CD8αβ, CD8αα zmniejsza wrażliwość TCR na antygeny. Tak więc, rozpoznając MHC I, CD8αα działa jako represor aktywacji.
CD8αα może również rozpoznawać antygen białaczki grasicy (TL), który jest nieklasyczną cząsteczką MHC I , która ulega ekspresji w grasicy i nabłonku jelitowym. Interakcja między TL i CD8αα nie służy do migracji IEL do nabłonka, ale jest ważna dla modulowania odpowiedzi immunologicznej IEL. Zasugerowano, że wzajemne oddziaływanie między TL i CD8αα może regulować przeżycie i proliferację IEL. Dokładniej, TL zapobiega proliferacji IELs, gdy występuje współwystępowanie słabej stymulacji TCR.
Rozwój
Indukowane IEL (TCRαβ+ CD8αβ + ) są generowane z naiwnych komórek T podczas odpowiedzi immunologicznej . Komórki TCRαβ + CD8αα (naturalne IEL) różnicują się w grasicy .
Rozwój i aktywacja cytolityczna są niezależne od żywych mikroorganizmów, ale stają się cytolityczne w odpowiedzi na egzogenne substancje antygenowe inne niż żywe mikroorganizmy w jelitach. Komórki IEL T nabywają swój fenotyp pamięci aktywowanej po grasicy, w odpowiedzi na antygeny napotkane na obrzeżach.
Funkcjonować
Ich rola w układzie odpornościowym jest kluczowa, ponieważ IEL stanowią pierwszą linię obrony w tej rozległej barierze ze światem zewnętrznym. Wszystkie komórki IEL T są komórkami T doświadczającymi antygenu, które zazwyczaj wykazują cytotoksyczny fenotyp funkcjonalny. IELs pośredniczą w odpowiedziach nadwrażliwości typu opóźnionego specyficznego dla antygenu (DTH), wykazują specyficzną dla wirusa funkcję CTL, aby wyrażać aktywność podobną do naturalnych zabójców (NK) i wytwarzać lokalną reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHR) po przeniesieniu do gospodarza semialogenicznego. IELs są również zdolne do wytwarzania różnych cytokin , które są charakterystyczne wytworzonych przez T h 1- i T h komórek typu 2, a także może stanowić pomoc dla komórek B w odpowiedzi.
Patologia
Podwyższona populacja IEL, określona na podstawie biopsji, zazwyczaj wskazuje na trwający stan zapalny w obrębie błony śluzowej. W chorobach takich jak celiakia , uniesienie IEL w jelicie cienkim jest jednym z wielu specyficznych markerów. IELs mają podwyższony stan aktywacji, który może prowadzić do chorób zapalnych, takich jak IBD, sprzyjać rozwojowi i progresji raka lub stać się komórkami złośliwymi w chłoniaku T-komórkowym związanym z enteropatią , chłoniaku będącym powikłaniem celiakii.
Alternatywnie, podwyższone populacje IEL mogą być markerem rozwoju nowotworu w tkance, tak jak w przypadku raka szyjki macicy i prostaty , jak również niektórych raków jelita grubego , szczególnie tych związanych z zespołem Lyncha (dziedziczny rak okrężnicy niepolipowaty <HNPCC>). Same IEL mogą, gdy są przewlekle aktywowane, ulegać mutacji, która może prowadzić do chłoniaka .
Klasyfikacja
IEL można podzielić na różne subpopulacje w oparciu o ekspresję markerów molekularnych, głównie przez ekspresję TCR i CD8αα, oraz według pochodzenia.
Indukowany TCR + IELs
Populacje indukowanych IEL wyłaniają się z konwencjonalnych obwodowych limfocytów T CD4 + . Mają wspólną ekspresję TCR i mogą również wyrażać CD8αα, które jest indukowane po migracji do nabłonka jelitowego.
TCRαβ + CD4 + IELs
TCRαβ + CD4 + IEL powstają z konwencjonalnych obwodowych komórek T CD4 + . Komórki te migrują do nabłonka jelitowego jako efektorowe lub rezydujące w tkankach komórki T pamięci.
U myszy do 50% tych IEL może wyrażać homodimer CD8αα, który nabywają w nabłonku jelitowym pod wpływem bodźców zewnętrznych, takich jak TGF-β , IFN-γ , IL-27 i kwas retinowy . Funkcja TCRαβ + CD4 + CD8αα + IELs jest niejasna. Mimo że ekspresjonują granzymy i mają właściwości cytolityczne, sugerowano, że mogą również mieć właściwości regulacyjne w kontekście przewlekłego zapalenia jelit.
TCRαβ + CD8a + IELs
Te IEL wyłaniają się z obwodowo aktywowanych konwencjonalnych komórek T CD8 + i zasiedlają nabłonek jelitowy, gdzie działają jako komórki efektorowe lub komórki pamięci. W sposób ciągły eksprymują integrynę β7 , granzym B , CD103 i CD69 oraz wytwarzają mniejsze ilości TNF-α i IFN-γ w przeciwieństwie do konwencjonalnych limfocytów T CD8 + .
Niektóre z tych komórek wyrażają również homodimer CD8αα i mogą być patogenne podczas celiakii u ludzi.
Naturalny TCR + IELs
Naturalne IEL również wyrażają TCR i zaraz po ich rozwoju trafiają do nabłonka, gdzie uzyskują ekspresję CD8αα.
TCRαβ + IEL
U myszy te IEL występują najczęściej przy urodzeniu i wraz z wiekiem ich liczba maleje. U ludzi komórki te są obecne w czasie ciąży, ale są bardzo rzadkie w wieku dorosłym. TCRαβ + IEL rozwijają się w grasicy, gdzie przechodzą pozytywną selekcję agonisty i tym samym są samoreaktywne. Niemniej jednak mają właściwości regulacyjne i chronią przed zapaleniem jelita grubego w doświadczeniach na zwierzętach. Na komórki te wpływa normalna mikroflora jelitowa i witamina D . Receptor NOD2 wyrażany przez komórki prezentujące antygen i komórki nabłonkowe w jelicie rozpoznaje drobnoustroje i uruchamia produkcję cytokiny IL-15 , która promuje TCRαβ + CD8αα + IELs .
TCRγδ + IEL
TCRγδ + IEL rozwijają się poza grasicą, a na ich utrzymanie i funkcjonowanie w nabłonku jelitowym wpływa interakcja z enterocytami. Ponadto mogą migrować przez nabłonek za pomocą interakcji z komórkami nabłonka. Większość tych komórek wyraża Vγ7 u myszy i Vγ4 u ludzi. Ich funkcja polega na ochronie bariery jelitowej przed patogenami na wczesnym etapie infekcji, a później gaszą stan zapalny i chronią barierę przed uszkodzeniem tkanek. Mechanizm nie jest jasny, ale TCRγδ + IEL mają właściwości cytotoksyczne i mogą wytwarzać cytokiny TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 i IL-10 oraz peptydy przeciwdrobnoustrojowe , z których wszystkie mogą przyczyniać się do różnych funkcji.
Podobne funkcje odkryto w kontekście zapalenia jelita grubego , gdzie komórki te początkowo wydają się pełnić rolę patogenną, a później chronią nabłonek przed uszkodzeniem tkanek.
TCR - IELS
IEL, które nie wyrażają TCR.
IEL podobne do ILC
Komórki te wykazują właściwości komórek NK . U ludzi są one podwyższone podczas choroby Leśniowskiego-Crohna, au myszy są patogenne podczas zapalenia okrężnicy.
iCD8α
Te wrodzone limfocyty wyrażają homodimer CD8αα i CD3 i rozwijają się poza grasicą. Mają właściwości cytotoksyczne i fagocytarne, wyrażają MHC II i dzięki temu mogą prezentować antygeny konwencjonalnym limfocytom T CD4 + . iCD8α chroni przed infekcjami bakteryjnymi i sprzyja eksperymentalnemu zapaleniu jelita grubego.
TCR - ICD3 + CD8αα - IELs
Komórki te są bardzo podobne do populacji iCD8α i nie jest jasne, czy jest to inny podzbiór komórek, czy tylko prekursory iCD8α.