MPTP - MPTP

Ten artykuł dotyczy substancji chemicznej. W przypadku porów mitochondrialnych patrz przejście przepuszczalności mitochondrialnej .
Nie mylić z MPPP lub MPP + .
MPTP
Formuła szkieletowa
Model kulowo-kijowy MPTP
Nazwy
Preferowana nazwa IUPAC
1-Metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
CHEMBL
ChemSpider
Karta informacyjna ECHA 100.044.475 Edytuj to na Wikidata
Numer WE
KEGG
Siatka 1-Metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3 sprawdzaćTak
    Klucz: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  • InChI=1/C12H15N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-7H,8-10H2,1H3
    Klucz: PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYAV
  • c2ccccc2/C1=C/CN(C)CC1
Nieruchomości
C 12 H 15 N
Masa cząsteczkowa 173,259  g·mol -1
Temperatura topnienia 40°C (104°F; 313 K)
Temperatura wrzenia 128 do 132 °C (262 do 270 °F; 401 do 405 K) 12 Torr
Lekko rozpuszczalny
Zagrożenia
NFPA 704 (ognisty diament)
4
0
0
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

MPTP ( 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny ) jest prolekiem z neurotoksyny MPP + , co powoduje trwałe objawy choroby Parkinsona , niszcząc dopaminergicznych neuronów w istocie czarnej w mózgu . Został wykorzystany do badania modeli chorób w różnych badaniach na zwierzętach.

Chociaż sam MPTP nie ma efektów psychoaktywnych , związek ten może zostać przypadkowo wytworzony podczas wytwarzania MPPP , syntetycznego leku opioidowego o działaniu podobnym do morfiny i petydyny (meperydyny). Skutki MPTP wywołujące chorobę Parkinsona zostały po raz pierwszy odkryte po przypadkowym wstrzyknięciu w wyniku zanieczyszczenia MPPP.

Toksyczność

Wstrzyknięcie MPTP powoduje szybki początek choroby Parkinsona , dlatego u użytkowników MPPP skażonych MPTP wystąpią te objawy.

Sam MPTP nie jest toksyczny i jako związek lipofilowy może przekraczać barierę krew-mózg . Po wejściu do mózgu MPTP jest metabolizowany do toksycznego kationu 1-metylo-4-fenylopirydyniowego (MPP + ) przez enzym monoaminooksydazę B (MAO-B) komórek glejowych , w szczególności astrocytów. MPP + zabija przede wszystkim neurony wytwarzające dopaminę w części mózgu zwanej pars compacta istoty czarnej . MPP + zakłóca kompleksu I o łańcuchu transportu elektronów , składnik mitochondrialnego metabolizmu, co prowadzi do śmierci komórek i powoduje tworzenie się wolnych rodników , toksycznych cząsteczek, które przyczyniają się do dalszego zniszczenia komórki.

Ponieważ sam MPTP nie jest bezpośrednio szkodliwy, toksyczne skutki ostrego zatrucia MPTP można złagodzić przez podawanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI), takich jak selegilina . MAOI zapobiegają metabolizmowi MPTP do MPP + , hamując działanie MAO-B, minimalizując toksyczność i zapobiegając śmierci neuronów.

Neurony dopaminergiczne są selektywnie podatne na MPP +, ponieważ neurony DA wykazują wychwyt zwrotny dopaminy, w którym pośredniczy DAT, który również ma wysokie powinowactwo do MPP + . Do transportera dopaminy oczyszcza do nadmiernego dopaminy w miejscach synaptycznych i transportuje je z powrotem do wnętrza komórki. Mimo że tę właściwość wykazują zarówno neurony VTA, jak i SNc, neurony VTA chronią przed urazem MPP + ze względu na ekspresję kalbindyny. Kalbindyna reguluje dostępność Ca2+ w komórce, co nie ma miejsca w neuronach SNc ze względu na ich aktywność autonomicznego rozrusznika zależna od wysokiego poziomu wapnia.

Wynikające z tego znaczne uszczuplenie neuronów dopaminergicznych ma poważne konsekwencje dla kontroli korowej złożonych ruchów. Kierunek przemieszczania się na podstawie złożonych z istoty czarnej do skorupy i jądra ogoniastego , który następnie przekazywać sygnały do pozostałej części mózgu. Szlak ten jest kontrolowany przez neurony wykorzystujące dopaminę, które MPTP selektywnie niszczy, powodując z czasem parkinsonizm.

MPTP powoduje parkinsonizm u naczelnych, w tym ludzi. Gryzonie są znacznie mniej podatne. Szczury są prawie odporne na niekorzystne skutki MPTP. Uważano, że myszy cierpią tylko na śmierć komórek w istocie czarnej (w różnym stopniu w zależności od użytego szczepu myszy), ale nie wykazują objawów choroby Parkinsona; jednak większość ostatnich badań wskazuje, że MPTP może powodować u myszy zespoły podobne do parkinsonizmu (zwłaszcza zespoły przewlekłe). Uważa się, że mogą za to odpowiadać niższe poziomy MAO-B w naczyniach włosowatych mózgu gryzoni.

Odkrycie u użytkowników nielegalnych narkotyków

Neurotoksyczność MPTP została zasugerowana w 1976 roku po tym, jak Barry Kidston, 23-letni student chemii z Maryland w USA, zsyntetyzował MPPP z MPTP jako głównym zanieczyszczeniem i sam wstrzyknął wynik. W ciągu trzech dni zaczął wykazywać objawy choroby Parkinsona. National Institute of Mental Health znaleziono ślady MPTP i innych petydyną analogi w swoim laboratorium. Przetestowali substancje na szczurach, ale ze względu na tolerancję gryzoni na ten rodzaj neurotoksyny nic nie zaobserwowano. Parkinsonizm Kidstona był leczony lewodopą, ale zmarł 18 miesięcy później z powodu przedawkowania kokainy . Podczas autopsji odkryto ciała Lewy'ego i zniszczenie neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej.

W 1983 roku u czterech osób w hrabstwie Santa Clara w Kalifornii zdiagnozowano parkinsonizm po użyciu MPPP skażonego MPTP. Neurolog J. William Langston we współpracy z NIH wyśledził MPTP jako przyczynę i zbadał jego wpływ na naczelne. Po wykonaniu przeszczepów nerwowych tkanki płodowej u trzech pacjentów ze Szpitala Uniwersyteckiego w Lund w Szwecji , objawy ruchowe dwóch z trzech pacjentów zostały skutecznie wyleczone, a u trzeciego nastąpiła częściowa poprawa.

Langston udokumentował ten przypadek w swojej książce z 1995 roku The Case of the Frozen Addicts , która została później wykorzystana w dwóch produkcjach NOVA przez PBS , ponownie wyemitowana w Wielkiej Brytanii w serialu naukowym BBC Horizon .

Wkład MPTP w badania nad chorobą Parkinsona

Langston i in. (1984) stwierdzili, że wstrzyknięcia MPTP małpom wiewiórkom powodowały parkinsonizm, którego objawy były następnie redukowane przez lewodopę , lek z wyboru w leczeniu choroby Parkinsona wraz z karbidopą i entakaponem . Objawy i struktury mózgu choroby Parkinsona wywołanej przez MPTP są dość nie do odróżnienia do tego stopnia, że ​​MPTP można wykorzystać do symulacji choroby w celu zbadania fizjologii choroby Parkinsona i możliwych metod leczenia w laboratorium. Badania na myszach wykazały, że podatność na MPTP wzrasta wraz z wiekiem.

Znajomość MPTP i jej zastosowania w niezawodnym odtwarzaniu objawów choroby Parkinsona w modelach eksperymentalnych zainspirowała naukowców do zbadania możliwości chirurgicznego zastąpienia utraty neuronów poprzez implanty tkankowe płodu, podwzgórzową stymulację elektryczną i badania nad komórkami macierzystymi , z których wszystkie wykazały wstępne, tymczasowe sukcesy.

Postulowano, że choroba Parkinsona może być spowodowana niewielkimi ilościami związków podobnych do MPP + po spożyciu lub egzogennie poprzez wielokrotne narażenie i że substancje te są zbyt małe, aby można je było wykryć w znaczącym stopniu w badaniach epidemiologicznych.

W 2000 roku znaleziono inny zwierzęcy model choroby Parkinsona. Wykazano, że pestycyd i insektycyd rotenon powoduje parkinsonizm u szczurów, zabijając neurony dopaminergiczne w istocie czarnej. Jak MPP + , rotenon przeszkadza również kompleksu I o łańcuchu transportu elektronów .

Synteza i zastosowania

MPTP został po raz pierwszy zsyntetyzowany jako potencjalny środek przeciwbólowy w 1947 roku przez Ziering et al. w reakcji bromku fenylomagnezu z 1-metylo-4-piperydynonem . Został przetestowany jako lek na różne schorzenia, ale testy zostały przerwane, gdy u małp zauważono objawy podobne do choroby Parkinsona. W jednym teście substancji zmarło dwóch z sześciu ludzi.

MPTP jest stosowany w przemyśle jako półprodukt chemiczny; chlorek toksycznego metabolitu MPP + , cyperquat , zostały wykorzystane jako środek chwastobójczy . Chociaż cyperkwat nie jest już używany, blisko spokrewniona substancja parakwat jest nadal używana jako herbicyd w niektórych krajach.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki