Helikaza RecQ - RecQ helicase
Zespół Blooma | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | BLM | ||||||
Gen NCBI | 641 | ||||||
HGNC | 1058 | ||||||
OMIM | 604610 | ||||||
RefSeq | NM_000057 | ||||||
UniProt | P54132 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 15 [1] | ||||||
|
Białko RecQ 4 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | RECQL4 | ||||||
Gen NCBI | 9401 | ||||||
HGNC | 9949 | ||||||
OMIM | 603780 | ||||||
RefSeq | NM_004260 | ||||||
UniProt | O94761 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 8 q24.3 | ||||||
|
Białko RecQ 5 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | RECQL5 | ||||||
Gen NCBI | 9400 | ||||||
HGNC | 9950 | ||||||
OMIM | 603781 | ||||||
RefSeq | NM_004259 | ||||||
UniProt | O94762 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 17 kwartał 25 | ||||||
|
RMI1, niestabilność genomu za pośrednictwem RecQ 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | RMI1 | ||||||
Alt. symbolika | C9orf76 | ||||||
Gen NCBI | 80010 | ||||||
HGNC | 25764 | ||||||
OMIM | 610404 | ||||||
RefSeq | NM_024945 | ||||||
UniProt | Q9H9A7 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 9 q22,1 | ||||||
|
Zespół Wernera | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | OST | ||||||
Gen NCBI | 7486 | ||||||
HGNC | 12791 | ||||||
OMIM | 604611 | ||||||
RefSeq | NM_000553 | ||||||
UniProt | Q14191 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 8 godz | ||||||
|
Helikaza RecQ to rodzina enzymów helikazy początkowo znalezionych w Escherichia coli, które okazały się ważne w utrzymaniu genomu. Funkcjonują poprzez katalizowanie reakcji ATP + H 2 O → ADP + P, a tym samym napędzają rozwijanie sparowanego DNA i przemieszczanie się w kierunku 3' do 5'. Enzymy te mogą również napędzać reakcję NTP + H 2 O → NDP + P w celu napędzania odwijania DNA lub RNA .
Funkcjonować
U prokariontów RecQ jest niezbędny do rekombinacji plazmidów i naprawy DNA pod wpływem światła UV, wolnych rodników i środków alkilujących. Białko to może również odwrócić uszkodzenia spowodowane błędami replikacji. U eukariontów replikacja nie przebiega normalnie pod nieobecność białek RecQ, które również działają w procesie starzenia, wyciszania, rekombinacji i naprawy DNA.
Struktura
Członkowie rodziny RecQ dzielą trzy regiony konserwatywnej sekwencji białkowej określane jako:
- N-terminal – helikaza
- środkowy – RecQ-zachowany (RecQ-Ct) i
- C-końcowe – domeny C-końcowe helikazy i RNazy-D (HRDC).
Usunięcie N-końcowych reszt (domeny helikazy i RecQ-Ct) osłabia zarówno aktywność helikazy, jak i ATPazy, ale nie ma wpływu na zdolność wiązania RecQ, co oznacza, że N-koniec działa jako koniec katalityczny. Skrócenie C-końca (domena HRDC) zagraża zdolności wiązania RecQ, ale nie funkcji katalitycznej. Przykładem znaczenia RecQ w funkcjach komórkowych są ludzkie choroby, które prowadzą do niestabilności genomowej i predyspozycji do raka.
Znaczenie kliniczne
Istnieje co najmniej pięć ludzkich genów RecQ; a mutacje w trzech ludzkich genach RecQ są związane z dziedzicznymi chorobami człowieka: gen WRN w zespole Wernera (WS), gen BLM w zespole Blooma (BS) i RECQL4 w zespole Rothmunda-Thomsona . Zespoły te charakteryzują się przedwczesnym starzeniem się i mogą powodować choroby nowotworowe , cukrzycę typu 2 , osteoporozę i miażdżycę , które powszechnie występują w starszym wieku. Choroby te są związane z dużą częstością występowania nieprawidłowości chromosomowych, w tym pęknięć chromosomów, złożonych rearanżacji, delecji i translokacji, mutacji specyficznych dla miejsca , a w szczególności wymiany chromatyd siostrzanych (częściej występujących w BS), które uważa się za spowodowane wysokim poziomem somatycznych rekombinacja.
Mechanizm
Prawidłowe działanie helikaz RecQ wymaga specyficznej interakcji z topoizomerazą III (Top 3). Top 3 zmienia stan topologiczny DNA poprzez wiązanie i rozszczepianie jednoniciowego DNA i przepuszczanie segmentu jednoniciowego lub dwuniciowego DNA przez przejściowe pęknięcie i na koniec ponowne zligowanie pęknięcia. Interakcja helikazy RecQ z topoizomerazą III w regionie N-końcowym jest zaangażowana w tłumienie rekombinacji spontanicznej i indukowanej uszkodzeniem, a brak tej interakcji skutkuje śmiertelnym lub bardzo ciężkim fenotypem. Wyłaniający się obraz wyraźnie jest taki, że helikazy RecQ w połączeniu z Top 3 są zaangażowane w utrzymywanie stabilności i integralności genomu poprzez kontrolowanie zdarzeń rekombinacji i naprawę uszkodzeń DNA w fazie G2 cyklu komórkowego. Przykładem znaczenia RecQ dla integralności genomu są choroby, które powstają w wyniku mutacji lub wadliwego działania helikazy RecQ; dlatego ważne jest, aby RecQ był obecny i funkcjonalny, aby zapewnić prawidłowy wzrost i rozwój człowieka.
Helikaza RWN
Zespół Werner zależny od ATP helikazy (WRN helikazy) jest niczym niezwykłym wśród helikaz rodziny RecQ DNA w konieczności dodatkowego egzonukleazy aktywność. WRN oddziałuje z DNA-PKc i kompleksem białka Ku . Obserwacja ta, w połączeniu z dowodami, że komórki z niedoborem WRN wytwarzają szerokie delecji w miejscach łączenia niehomologiczne końców DNA, świadczy o roli białek WRN w procesie naprawy DNA z niehomologicznej końca łączącego (NHEJ). WRN oddziałuje również fizycznie z głównym czynnikiem NHEJ X4L4 ( XRCC4 - kompleks ligazy DNA 4 ). X4L4 stymuluje aktywność egzonukleazy WRN, która prawdopodobnie ułatwia obróbkę końców DNA przed ostateczną ligacją przez X4L4.
Wydaje się również, że WRN odgrywa rolę w rozwiązywaniu rekombinacyjnych struktur pośrednich podczas homologicznej naprawy rekombinacyjnej (HRR) pęknięć dwuniciowych DNA.
WRN uczestniczy w kompleksie z białkami RAD51 , RAD54, RAD54B i ATR w przeprowadzaniu etapu rekombinacji podczas naprawy usieciowania między niciami DNA .
Przedstawiono dowody , że WRN odgrywa bezpośrednią rolę w naprawie uszkodzeń DNA wywołanych metylacją . Proces ten prawdopodobnie obejmuje aktywność helikazy i egzonukleazy WRN, które działają razem z polimerazą DNA beta w naprawie przez wycinanie długich łat .
Stwierdzono, że WRN odgrywa szczególną rolę w zapobieganiu lub naprawie uszkodzeń DNA wynikających z przewlekłego stresu oksydacyjnego , szczególnie w wolno replikujących się komórkach. To odkrycie sugeruje, że WRN może być ważny w radzeniu sobie z oksydacyjnymi uszkodzeniami DNA, które leżą u podstaw normalnego starzenia się (patrz teoria starzenia się uszkodzeń DNA ).
Helikaza BLM
Komórki ludzi z zespołem Blooma są wrażliwe na czynniki uszkadzające DNA, takie jak UV i metanosulfonian metylu, co wskazuje na brak zdolności do naprawy DNA .
Pączkujące drożdże Saccharomyces cerevisiae kodują ortolog białka zespołu Blooma (BLM), który jest oznaczony jako Sgs1 (Small Growth Supresor 1). Sgs1(BLM) to helikaza, która działa w homologicznej rekombinacyjnej naprawie pęknięć dwuniciowych DNA. Wydaje się, że helikaza Sgs1(BLM) jest centralnym regulatorem większości zdarzeń rekombinacyjnych zachodzących podczas mejozy S. cerevisiae . Podczas prawidłowej mejozy Sgs1(BLM) jest odpowiedzialny za kierowanie rekombinacji w kierunku alternatywnego tworzenia albo wczesnych nieskrzyżowanych cząsteczek, albo cząsteczek połączenia Holliday'a , przy czym te ostatnie są następnie rozdzielane jako skrzyżowania .
W roślinie Arabidopsis thaliana homologi helikazy Sgs1(BLM) działają jako główne bariery w tworzeniu krzyżówki mejotycznej. Uważa się, że te helikazy wypierają atakującą nić, umożliwiając jej przyłączanie do drugiego końca 3' wystającego końca pęknięcia podwójnej nici, co prowadzi do tworzenia rekombinantu nieskrzyżowanego w procesie zwanym przyłączaniem nici zależnym od syntezy (SDSA) (patrz artykuł w Wikipedii „ Rekombinacja genetyczna ”). Szacuje się, że tylko około 5% pęknięć dwuniciowych jest naprawianych przez rekombinację krzyżową. Sequela-Arnaud i in. zasugerowali, że liczba crossoverów jest ograniczona z powodu długoterminowych kosztów rekombinacji crossover, to znaczy rozpadu korzystnych kombinacji genetycznych alleli utworzonych przez wcześniejszą selekcję naturalną .
Helikaza RECQL4
U ludzi osoby z zespołem Rothmunda-Thomsona i nosicielami mutacji w linii zarodkowej RECQL4 wykazują kilka klinicznych cech przyspieszonego starzenia . Cechy te obejmują zanikowe zmiany skórne i pigmentacyjne, łysienie , osteopenię , zaćmę oraz zwiększoną zachorowalność na raka . Zmutowane myszy RECQL4 wykazują również cechy przyspieszonego starzenia.
RECQL4 odgrywa kluczową rolę w resekcji końców DNA, która jest początkowym etapem wymaganym do naprawy pęknięć dwuniciowych zależnych od rekombinacji homologicznej (HR). Gdy RECQL4 jest wyczerpany, naprawa za pośrednictwem HR i resekcja końca 5' są znacznie zmniejszone in vivo . RECQL4 wydaje się być również niezbędny w przypadku innych form naprawy DNA, w tym łączenia niehomologicznych końców , naprawy przez wycinanie nukleotydów i naprawy przez wycinanie zasad . Powiązanie niedoboru naprawy DNA za pośrednictwem RECQL4 z przyspieszonym starzeniem się jest zgodne z teorią starzenia się DNA .
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). „Niestabilność genomu jako przyczyna starzenia się i raka: implikacje helikazy RecQ”. Transdukcja sygnału . 5 (3): 142–151. doi : 10.1002/sita.200400052 .
- Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). „Helikazy RecQ i topoizomeraza III w raku i starzeniu”. Biogerontologia . 4 (5): 275–87. doi : 10.1023/A: 1026218513772 . PMID 14618025 . S2CID 6242136 .
Zewnętrzne linki
- RecQ Helicases , wprowadzenie w Sekelsky Lab UNC .
- Gen BLM koduje RecQ Helicase , opis genu