APOA5 - APOA5
Apolipoproteina AV jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen APOA5 na chromosomie 11 . Jest wyraźnie wyrażany w wątrobie. Białko kodowane przez ten gen jest apolipoproteiną i ważnym wyznacznikiem poziomu triglicerydów w osoczu, głównego czynnika ryzyka choroby wieńcowej. Jest składnikiem kilku frakcji lipoproteinowych m.in. VLDL, HDL, chylomikronów. Uważa się, że apoA-V wpływa na metabolizm lipoprotein poprzez interakcję z receptorami rodziny genów LDL-R. Biorąc pod uwagę jego związek z poziomami lipoprotein , APOA5 bierze udział w zespole metabolicznym . APOA5 gen zawiera również jeden z 27 SNP związane ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej wieńcowej .
Odkrycie
Gen apolipoproteiny A5 (APOA5, gen ID 116519, numer dostępu OMIM – 606368) został pierwotnie znaleziony przez sekwencjonowanie porównawcze ludzkiego i mysiego DNA jako ostatni element klastra genów apolipoprotein APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, zlokalizowanych na chromosom 11 w pozycji 11q23. Stworzenie dwóch modeli myszy (transgeniczny APOA5 i APOA5 knock-out) potwierdziło ważną rolę tego genu w oznaczaniu triglicerydów w osoczu. Myszy transgeniczne miały niższe, a myszy z nokautem wyższe poziomy triglicerydów w osoczu, podczas gdy poziomy cholesterolu w osoczu pozostały niezmienione w obu modelach zwierzęcych. Grupa holenderska jednocześnie opisała identyczny gen jako apolipoproteinę, która jest związana z wczesną fazą regeneracji wątroby, ale nie rozpoznała jego ważnej roli w określaniu poziomu triglicerydów w osoczu.
Struktura
Gen
APOA5 gen znajduje się na chromosomie 11 w paśmie 11q23 i zawiera 4 egzony i 3 intronów . Gen ten wykorzystuje alternatywne miejsca poliadenylacji i jest zlokalizowany w pobliżu skupiska genów apolipoproteiny na chromosomie 11q23.
Białko
Białko to należy do rodziny apolipoprotein A1/A4/E i zawiera 2 domeny typu coiled coil . Ogólnie przewiduje się, że APOA5 ma około 60% zawartości a-helikalnej. Dojrzałe białko APOA5 obejmuje długość 366 reszt aminokwasowych , z których 23 aminokwasy kodują peptyd sygnałowy . Masa cząsteczkowa prekursora obliczono na 41 kDa , a białko dojrzałe APOA5 obliczono na 39 kDa.
Dystrybucja tkanek
U ludzi APOA5 ulega ekspresji prawie wyłącznie w tkance wątroby; niektóre drobne wyrażenia wykryto również w jelicie cienkim. Nic nie wiadomo o istnieniu potencjalnych wariantów alternatywnego splicingu tego genu. W porównaniu z innymi apolipoproteinami stężenie APOA5 w osoczu jest bardzo niskie (poniżej 1 μg/ml). Sugeruje to, że ma ona więcej funkcji katalitycznych niż strukturalnych, ponieważ na jedną cząsteczkę lipoproteiny przypada mniej niż jedna cząsteczka APOA5. APOA5 jest związane głównie z lipoproteinami bogatymi w TG (chylomikrony i VLDL) i zostało również wykryte na cząstkach HDL.
Funkcjonować
APOA5 działa głównie w celu wpływania na poziomy triglicerydów w osoczu. Pierwszy sugerowany mechanizm zakłada, że APOA5 działa jako aktywator lipazy lipoproteinowej (która jest kluczowym enzymem w katabolizmie triglicerydów) i poprzez ten proces wzmaga metabolizm cząsteczek bogatych w TG. Drugi to możliwy wpływ APOA5 na sekrecję cząstek VLDL , ponieważ APOA5 zmniejsza wytwarzanie wątrobowe poprzez hamowanie wytwarzania i składania cząstek VLDL poprzez wiązanie się z błonami komórkowymi i lipidami. Wreszcie trzecia możliwość dotyczy przyspieszenia wychwytu pozostałości lipoprotein przez wątrobę i wykazano, że APOA5 wiąże się z różnymi członkami rodziny receptorów lipoprotein o małej gęstości . Oprócz działania obniżającego TG, APOA5 odgrywa również znaczącą rolę w modulowaniu dojrzewania HDL i metabolizmu cholesterolu. Podwyższone poziomy APOA5 były związane z przekrzywioną dystrybucją cholesterolu z VLDL do dużych cząstek HDL. mRNA APOA5 ulega regulacji w górę podczas regeneracji wątroby, co sugeruje, że APOA5 pełni funkcję w proliferacji hepatocytów. Doniesiono również, że APOA5 może zwiększać wydzielanie insuliny w komórkach beta, a midkina na powierzchni komórki może brać udział w endocytozie APOA5 .
Zmienność genów
W genie APOA5 opisano kilka ważnych SNP o szeroko potwierdzonym wpływie na poziomy TG w osoczu, a także rzadkie mutacje. U rasy kaukaskiej wspólne warianty są dziedziczone głównie w trzech haplotypach, które charakteryzują się dwoma SNP, a mianowicie rs662799 (T-1131>C; w prawie całkowitej LD z A-3>G, gdzie mniejszy allel jest związany z około 50% niższa ekspresja genu) i rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; zmienia peptyd sygnałowy i wpływa na wydzielanie APOA5 do osocza). Istnieją również dalsze trzy popularne warianty (A-3>G, IVS+476 G>A i T1259>C), które nie są konieczne do charakteryzacji haplotypów. Częstotliwości populacji powszechnych alleli APOA5 wykazują duże różnice międzyetniczne. Na przykład wśród rasy białej jest około 15% nosicieli allelu rs66299(C), ale częstość ta może sięgać nawet od 40% do 50% wśród Azjatów. W przeciwieństwie do tego allel Trp19 jest bardzo rzadki w populacji azjatyckiej (mniej niż 1% nosicieli), ale jest powszechny u rasy białej (około 15% nosicieli). Odwrotnie, ważny SNP (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) o częstości występowania około 5% został wykryty wśród Azjatów, ale jest niezwykle rzadki wśród rasy białej. Sporadyczne publikacje odnoszą się do niektórych innych powszechnych polimorfizmów, np. Val153>Met (rs3135507, G457A), a także sugerują istotne, zależne od płci związki z lipidami osocza. Rzadkie warianty w obrębie genu APOA5 opisano w kilku różnych populacjach. Wśród „powszechnych mutacji/rzadkich SNP” jedną z najbardziej scharakteryzowanych na poziomie populacji jest wymiana Ala315>Val. Pierwotnie wykryty u pacjentów z ekstremalnymi poziomami TG powyżej 10 mmo/l, stwierdzono go również u około 0,7% populacji ogólnej (głównie u osób z prawidłowymi wartościami TG), co sugeruje niską penetrację tego wariantu. W obrębie ludzkiego genu APOA5 opisano ponad dwadzieścia innych rzadkich wariantów (mutacji). Obejmują one szerokie spektrum, które obejmuje wstępne kodony stop, zmiany aminokwasów oraz insercje i delecje. Mutacje te są na ogół związane z hipertriglicerydemią, ale penetracja zwykle nie wynosi 100%. Poszczególne mutacje zostały znalezione głównie w jednym rodowodzie.
Ale nie wszystkie SNP mają szkodliwy wpływ na poziomy TG. Niedawny raport pokazał, że w populacji Sardynii The zmiany sensu mutacja Arg282Ser w genie APOA5, koreluje ze zmniejszeniem stężenia TG. Autorzy uważają, że ta mutacja punktowa jest główną modulacją wartości TG w tej populacji.
Znaczenie kliniczne
U ludzi triglicerydy w osoczu, takie jak triacyloglicerole, są od dawna dyskutowane jako ważny czynnik ryzyka nie tylko chorób sercowo-naczyniowych, ale także innych istotnych chorób, takich jak rak, choroba nerek, samobójstwa i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Gen APOA5 został znaleziony przez sekwencjonowanie porównawcze ~200 kbp ludzkiego i mysiego DNA jako ostatniego elementu klastra genów apolipoprotein zlokalizowanych na ludzkim chromosomie 11 w 11q23. Dwa mysie modele myszy transgenicznych (transgeniczny APOA5 i knockout APOA5) potwierdziły ważną rolę tego genu w poziomach triglicerydów w osoczu. Otyłość i zespół metaboliczny są ściśle związane z poziomem triglicerydów w osoczu i APOA5. Ostatnie metaanalizy sugerują, że wpływ na rozwój zespołu metabolicznego jest głębszy dla rs662799 w populacji azjatyckiej i rs3135506 dla Europejczyków. Ponadto metaanaliza, która skupiła się na rs662799 i ryzyku cukrzycy typu 2, sugeruje istotny związek w populacjach azjatyckich, ale nie w populacjach europejskich.
Jako czynnik ryzyka
Mimo że stężenie APOA5 w osoczu jest bardzo niskie, niektóre badania koncentrowały się na analizie potencjalnego związku tego parametru biochemicznego z chorobą sercowo-naczyniową (CVD). Ta zależność pozostaje kontrowersyjna, ponieważ wyższe poziomy APOA5 w osoczu u osób z chorobą CVD stwierdzono w niektórych, ale nie we wszystkich badaniach.
Lipidy osocza a choroba sercowo-naczyniowa
Główny wpływ genu apolipoproteiny A5 (i jego wariantów) dotyczy poziomu triglicerydów w osoczu. Pomniejsze allele (C1131 i Trp19) są głównie związane z podwyższeniem poziomów triglicerydów w osoczu. Najbardziej obszerne dostępne informacje zostały zaczerpnięte z populacji kaukaskich, szczególnie w odniesieniu do rs662799 SNP. Tutaj jeden mniejszy allel jest powiązany z około 0,25 mmol/l wzrostem poziomu TG w osoczu. Podobny efekt związany jest z allelem Trp19, mimo że nie został on potwierdzony ogromną liczbą badań. W oryginalnych badaniach opisano ponadto, że najsilniejszy wpływ polimorfizmów APOA5 na poziomy TG w osoczu obserwuje się wśród Latynosów, a wśród Afrykanów wykryto jedynie niewielkie efekty. Wśród Azjatów wpływ na poziom TG w osoczu jest podobny, jak u rasy kaukaskiej. Ogólnie rzecz biorąc, badania sugerowały znaczne różnice międzyetniczne, a w niektórych przypadkach również związki zależne od płci.
Sporadyczne publikacje wspominają również o słabym, ale niemniej znaczącym wpływie wariantów APOA5 na poziomy cholesterolu HDL i cholesterolu nie-HDL.
Zawał mięśnia sercowego
Duża metaanaliza 101 badań potwierdziła ryzyko związane z obecnością niewielkiego allelu APOA5 -1131C i chorobą niedokrwienną serca. Iloraz szans wyniósł 1,18 dla każdego allelu C. Istnieje znacznie mniej badań nad drugim powszechnym polimorfizmem APOA5, Ser19>Trp, chociaż dostępne badania wykazały, że jego wpływ na triglicerydy w osoczu jest podobny do C-1131>T. Niemniej jednak mniejszy allel Trp jest również związany ze zwiększonym ryzykiem CVD i wydaje się, że szczególnie homozygoty i nosiciele mniejszych alleli (zarówno -1131C, jak i 19Trp) są bardziej narażeni na CVD.
Marker kliniczny
Wielomiejscowe badanie oceny ryzyka genetycznego oparte na kombinacji 27 loci, w tym genu APOA5, zidentyfikowało osoby o zwiększonym ryzyku zarówno incydentów, jak i nawrotów choroby wieńcowej, a także zwiększone korzyści kliniczne z leczenia statynami. Badanie opierało się na badaniu kohortowym społeczności (badanie Malmo Diet and Cancer) oraz czterech dodatkowych randomizowanych, kontrolowanych badaniach kohortowych z prewencją pierwotną (JUPITER i ASCOT) i kohortami prewencji wtórnej (CARE i PROVE IT-TIMI 22).
BMI, zespół metaboliczny
Otyłość i zespół metaboliczny są ściśle związane z poziomami triglicerydów w osoczu. Dlatego zrozumiałe jest skupienie się na związku między APOA5 a BMI lub zespołem metabolicznym. Dostępne badania pokazują, że mniejsze allele APOA5 mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem otyłości lub rozwoju zespołu metabolicznego. Jednak badania całego genomu nie wykazały, że APOA5 jest genem związanym z wartościami BMI i/lub otyłością, więc efekt może być daleki od klinicznie istotnego lub przynajmniej znacząco zależnego od kontekstu.
Związki odżywcze, akty- i farmakogenetyczne
Kilka badań koncentrowało się na zmianach parametrów antropometrycznych (masa ciała, BMI, WHR,…) lub biochemicznych (głównie poziomy lipidów w osoczu) w wyniku interakcji między powszechnymi wariantami APOA5 a nawykami żywieniowymi (spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, n-3 i spożycie kwasów tłuszczowych n-6, całkowite spożycie tłuszczu i energii, spożycie alkoholu), interwencje dietetyczne (obniżające spożycie energii) i/lub aktywność fizyczna lub leczenie dyslipidemii (stosowanie statyn lub fenofibratu). Ze względu na dużą heterogeniczność badanych populacji, różnice w protokołach i/lub zastosowanych interwencjach, badania są trudne do bezpośredniego porównania i wyciągania ostatecznych wniosków. Jednak z ostrożnością można stwierdzić, że nosiciele mniejszych alleli C-1131, Trp19 lub T553 są w niektórych przypadkach mniej podatni na pozytywne skutki interwencji środowiskowych i/lub farmakologicznych. Niektóre prace sugerują znaczenie interakcji między APOA5 i innymi genami, zwłaszcza z powszechnym polimorfizmem trzech alleli APOE (OMIM nr 107741) (E2, E3 i E4), w modulacji lipidów osocza. W takich przypadkach istotna wydaje się interakcja między pomniejszymi allelami obu genów. W populacji ogólnej wydaje się, że APOE4 może osłabiać działanie mniejszych alleli APOA5 rs662799 i rs3135506, zwłaszcza u kobiet. Sugeruje się, że interakcja między APOE i APOA5 Ser19˃Trp odgrywa pewną rolę w rozwoju hiperlipidemii typu III. Dalsze badania, w których opisano oddziaływanie z APOA5, obejmowały m.in. warianty w obrębie FTO, lipazę lipoproteinową, USF-1 i FEN-1. Skupili się również nie tylko na lipidach w osoczu, ale także na wartościach BMI czy nadciśnieniu.
Inne role
Niektóre inne możliwe role wariantów APOA5 zostały omówione, ale generalnie te doniesienia obejmują tylko jedną lub dwie prace – a pierwsze oryginalne prace z pozytywnymi wynikami zwykle nie są potwierdzane w drugich publikacjach. Artykuły te skupiają się na możliwym wpływie różnych wariantów APOA5 na wzrost matki, dłuższą długość urodzeniową płodu, domniemane powiązania z poziomem białka C-reaktywnego w osoczu, wielkością cząstek LDL i markerami hemostatycznymi. Pomimo bardzo niskiego stężenia w osoczu, warianty w obrębie apolipoproteiny A5 są silnymi wyznacznikami poziomu triglicerydów w osoczu. Pomniejsze allele trzech SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) są związane z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.
Interaktywna mapa ścieżek
Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.
Zobacz też
Uwagi
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Lokalizacja genomu ludzkiego APOA5 i strona szczegółów genu APOA5 w przeglądarce genomu UCSC .
Dalsza lektura
- Garelnabi M, Lor K, Jin J, Chai F, Santanam N (styczeń 2013). „Paradoks modulacji ApoA5 triglicerydów: dowody z badań klinicznych i podstawowych” . Biochemia kliniczna . 46 (1–2): 12–9. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.09.007 . PMC 3534811 . PMID 23000317 .
- Hubacek JA (2005). „Apolipoproteina A5 i triglicerydemia. Skup się na skutkach wspólnych wariantów”. Chemia Kliniczna i Medycyna Laboratoryjna . 43 (9): 897–902. doi : 10.1515/CCLM.2005.153 . PMID 16176166 . S2CID 20630818 .
- Hubácek JA, Adámková V, Vrablík M, Kadlecová M, Zicha J, Kunes J, Pitha J, Suchánek P, Poledne R (2009). „Apolipoproteina A5 w zdrowiu i chorobie” . Badania fizjologiczne . 58 Dodatek 2: S101–9. doi : 10.33549/physiolres.931911 . PMID 20131928 .
- Sharma V, Forte TM, Ryan RO (kwiecień 2013). „Wpływ apolipoproteiny AV na losy metaboliczne triacyloglicerolu” . Aktualna opinia w lipidologii . 24 (2): 153–9. doi : 10.1097/MOL.0b013e32835c8c1a . PMC 3645348 . PMID 23241513 .
- Tai ES, Ordovas JM (sierpień 2008). „Kliniczne znaczenie apolipoproteiny A5” . Aktualna opinia w lipidologii . 19 (4): 349–54. doi : 10.1097/MOL.0b013e328304b681 . PMC 4428951 . PMID 18607181 .
- Pennacchio LA, Rubin EM (kwiecień 2003). „Apolipoproteina A5, nowo zidentyfikowany gen, który wpływa na poziomy triglicerydów w osoczu u ludzi i myszy” . Miażdżyca, zakrzepica i biologia naczyń . 23 (4): 529–34. doi : 10.1161/01.ATV.0000054194.78240.45 . PMID 12615678 .
- Jakel H, Nowak M, Helleboid-Chapman A, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (2006). „Czy apolipoproteina A5 jest nowym regulatorem lipoprotein bogatych w triglicerydy?”. Roczniki medycyny . 38 (1): 2–10. doi : 10.1080/07853890500407488 . PMID 16448983 . S2CID 39125761 .
- Calandra S, Priore Oliva C, Tarugi P, Bertolini S (kwiecień 2006). „APOA5 i metabolizm trójglicerydów, lekcja z niedoboru ludzkiego APOA5”. Aktualna opinia w lipidologii . 17 (2): 122–7. doi : 10.1097/01.mol.0000217892.00618.54 . PMID 16531747 .
- Wong K, Ryan RO (czerwiec 2007). „Charakterystyka struktury apolipoproteiny AV i trybu regulacji triacyloglicerolu w osoczu”. Aktualna opinia w lipidologii . 18 (3): 319–24. doi : 10.1097/MOL.0b013e328133856c . PMID 17495607 . S2CID 5553393 .
- Nabika T, Nasreen S, Kobayashi S, Masuda J (grudzień 2002). „Wpływ genetyczny genu apoproteiny AV na poziom triglicerydów w surowicy w języku japońskim”. Miażdżyca . 165 (2): 201–4. doi : 10.1016/S0021-9150(02)00252-6 . PMID 12417270 .
- Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, Krauss RM, Rubin EM, Cohen JC (listopad 2002). „Dwa niezależne haplotypy apolipoproteiny A5 wpływają na poziomy triglicerydów w ludzkim osoczu” . Genetyka molekularna człowieka . 11 (24): 3031-8. doi : 10.1093/hmg/11.24.3031 . PMID 12417524 .
- Talmud PJ, Hawe E, Martin S, Olivier M, Miller GJ, Rubin EM, Pennacchio LA, Humphries SE (listopad 2002). „Względny wkład zmienności w obrębie klastra genów APOC3/A4/A5 w określaniu triglicerydów w osoczu” . Genetyka molekularna człowieka . 11 (24): 3039–46. doi : 10.1093/hmg/11.24.3039 . PMID 12417525 .
- Vu-Dac N, Gervois P, Jakel H, Nowak M, Bauge E, Dehondt H, Staels B, Pennacchio LA, Rubin EM, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (maj 2003). „Apolipoproteina A5, kluczowy wyznacznik poziomów triglicerydów w osoczu, jest wysoce wrażliwy na aktywatory receptorów alfa aktywowanych przez proliferatory peroksysomów” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 278 (20): 17982-5. doi : 10.1074/jbc.M212191200 . PMID 12637506 .
- Prieur X, Coste H, Rodriguez JC (lipiec 2003). „Ludzki gen AV apolipoproteiny jest regulowany przez receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów i zawiera nowy element odpowiedzi receptora aktywowanego przez farnezoid X” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 278 (28): 25468–80. doi : 10.1074/jbc.M301302200 . PMID 12709436 .
- Weinberg RB, Cook VR, Beckstead JA, Martin DD, Gallagher JW, Shelness GS, Ryan RO (wrzesień 2003). „Struktura i właściwości międzyfazowe ludzkiej apolipoproteiny AV” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 278 (36): 34438-44. doi : 10.1074/jbc.M303784200 . PMID 12810715 .
- Horínek A, Vráblík M, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (kwiecień 2003). „T-1131--> polimorfizm C w obrębie genu apolipoproteiny AV u osób z hipertriglicerydemią”. Miażdżyca . 167 (2): 369–70. doi : 10.1016/S0021-9150(03)00022-4 . PMID 12818421 .
- Kao JT, Wen HC, Chien KL, Hsu HC, Lin SW (październik 2003). „Nowy wariant genetyczny w genie apolipoproteiny A5 jest związany z hipertriglicerydemią” . Genetyka molekularna człowieka . 12 (19): 2533-9. doi : 10.1093/hmg/ddg255 . PMID 12915450 .
- Vrablík M, Horínek A, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (sierpień 2003). „Polimorfizm Ser19-->Trp w obrębie genu apolipoproteiny AV u osób z hipertriglicerydemią” . Dziennik Genetyki Medycznej . 40 (8): 105e–105. doi : 10.1136/jmg.40.8.e105 . PMC 1735562 . PMID 12920097 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q , Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Szary A (październik 2003). „Inicjatywa odkrywania białek wydzielonych (SPDI), zakrojona na szeroką skalę próba identyfikacji nowych białek wydzielniczych i transbłonowych człowieka: ocena bioinformatyczna” . Badania genomu . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .