Cyklooksygenaza - Cyclooxygenase

cyklooksygenaza 1
Struktura krystalograficzna kompleksu syntazy prostaglandyny H2-1 z flurbiprofenem .
Identyfikatory
Symbol	PTGS1
Alt. symbolika	COX-1
gen NCBI	5742
HGNC	9604
OMIM	176805
WPB	1CQE
RefSeq	NM_080591
UniProt	P23219
Inne dane
Numer WE	1.14.99.1
Umiejscowienie	Chr. 9 kwartał 32-k33,3
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

cyklooksygenaza 2
Cyklooksygenaza-2 (syntaza prostaglandyny-2) w kompleksie z selektywnym inhibitorem COX-2.
Identyfikatory
Symbol	PTGS2
Alt. symbolika	COX-2
gen NCBI	5743
HGNC	9605
OMIM	600262
WPB	6COX
RefSeq	NM_000963
UniProt	P35354
Inne dane
Numer WE	1.14.99.1
Umiejscowienie	Chr. 1 kwartał 25,2-25,3
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

Cyklooksygenaza ( COX ) , oficjalnie znana jako syntaza prostaglandyny i endonadtlenku ( PTGS ) jest enzymem ( konkretnie z rodziny izoenzymów , EC 1.14.99.1 ) odpowiedzialnym za tworzenie prostanoidów , w tym tromboksanu i prostaglandyn , takich jak prostacyklina , z arachidonów . kwas . Członek rodziny peroksydaz hemowych typu zwierzęcego , jest również znany jako syntaza prostaglandyny G/H . Katalizowana specyficzna reakcja to konwersja kwasu arachidonowego do prostaglandyny H2 za pośrednictwem krótkotrwałego produktu pośredniego prostaglandyny G2 .

Farmaceutyczne hamowanie COX może przynieść ulgę w objawach zapalenia i bólu . Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak aspiryna i ibuprofen , działają poprzez hamowanie COX. Te, które są specyficzne dla COX-2 izoenzym nazywane są inhibitorami COX-2 . Uważa się, że aktywny metabolit ( AM404 ) paracetamolu zapewnia większość lub całość jego działania przeciwbólowego, jest inhibitorem COX i uważa się, że zapewnia on część jego działania.

W medycynie The symbol korzeń „COX” spotyka się częściej niż „PTGS”. W genetyce „PTGS” jest oficjalnie używany dla tej rodziny genów i białek, ponieważ symbol korzenia „COX” był już używany dla rodziny oksydazy cytochromu c . Tak więc dwa izozymy występujące u ludzi, PTGS1 i PTGS2 , są często nazywane w literaturze medycznej COX-1 i COX-2 . Nazwy „syntaza prostaglandyn (PHS)”, „syntetaza prostaglandyn (PHS)” i „syntetaza prostaglandyny-endonadtlenku (PES)” są starszymi terminami, wciąż czasami używanymi w odniesieniu do COX.

Biologia

Pod względem biologii molekularnej COX-1 i COX-2 mają podobną masę cząsteczkową, odpowiednio około 70 i 72 kDa , i wykazują 65% homologię sekwencji aminokwasów i prawie identyczne miejsca katalityczne. Oba białka mają trzy domeny: N-końcową domenę podobną do EGF , małą 4-helikalną kotwicę w błonie i rdzeń domeny katalitycznej hem-peroksydaza. Oba tworzą dimery. Kotwica błonowa mocuje białka do retikulum endoplazmatycznego (ER) i błony mikrosomowej .

Farmakologia

COX jest częstym celem leków przeciwzapalnych. Najbardziej istotna różnica pomiędzy izoenzymów, co pozwala na selektywne hamowanie jest podstawienie izoleucyny w pozycji 523 w COX-1 z waliny w COX-2 . Mniejsza reszta Val ₅₂₃ w COX-2 umożliwia dostęp do hydrofobowej kieszeni bocznej w enzymie (której Ile ₅₂₃ przeszkadza sterycznie). Cząsteczki leku, takie jak DuP-697 i pochodzące od niego koksyby, wiążą się z tym alternatywnym miejscem i są uważane za selektywne inhibitory COX-2 .

Klasyczne NLPZ

Głównymi inhibitorami COX są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Klasyczne inhibitory COX nie są selektywne i hamują wszystkie rodzaje COX . Wynikające z tego zahamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanu ma wpływ na zmniejszenie stanu zapalnego, a także działanie przeciwgorączkowe, przeciwzakrzepowe i przeciwbólowe. Najczęstszym działaniem niepożądanym NLPZ jest podrażnienie błony śluzowej żołądka, ponieważ prostaglandyny zwykle pełnią rolę ochronną w przewodzie pokarmowym. Niektóre NLPZ mają również odczyn kwasowy, co może powodować dodatkowe uszkodzenie przewodu pokarmowego.

Nowsze NLPZ

Selektywność COX-2 jest główną cechą celekoksybu , etorykoksybu i innych członków tej klasy leków. Ponieważ COX-2 jest zwykle specyficzny dla tkanki objętej stanem zapalnym, podrażnienie żołądka związane z inhibitorami COX-2 jest znacznie mniejsze, ze zmniejszonym ryzykiem owrzodzenia trawiennego. Selektywność COX-2 nie wydaje się negować innych skutków ubocznych NLPZ, w szczególności zwiększonego ryzyka niewydolności nerek , a istnieją dowody wskazujące na wzrost ryzyka zawału serca , zakrzepicy i udaru mózgu poprzez zwiększenie liczby tromboksan niezrównoważony przez prostacyklinę (który jest redukowany przez hamowanie COX-2). Rofekoksyb (marka Vioxx ) został wycofany w 2004 roku z powodu takich obaw. Niektóre inne NLPZ selektywne wobec COX-2, takie jak celekoksyb i etorykoksyb, są nadal dostępne na rynku.

Naturalne hamowanie COX

Grzyby kulinarne, takie jak maitake , mogą częściowo hamować COX-1 i COX-2.

Stwierdzono, że różne flawonoidy hamują COX-2.

Oleje rybne dostarczają alternatywnych kwasów tłuszczowych do kwasu arachidonowego. Kwasy te mogą zostać przekształcone w niektóre przeciwzapalne prostacykliny przez COX zamiast prozapalnych prostaglandyn .

Hiperforyna wykazano hamowanie COX-1, około 3-18 razy więcej niż aspiryna.

Kalcytriol ( witamina D ) znacząco hamuje ekspresję genu COX-2.

Należy zachować ostrożność przy łączeniu małych dawek aspiryny z inhibitorami COX-2 ze względu na potencjalne zwiększone uszkodzenie błony śluzowej żołądka. COX-2 jest podwyższony, gdy COX-1 jest tłumiony aspiryną, co uważa się za ważne dla wzmocnienia mechanizmów obronnych śluzówki i zmniejszenia erozji przez aspirynę.

Sercowo-naczyniowe skutki uboczne inhibitorów COX

Stwierdzono, że inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko miażdżycy nawet przy krótkotrwałym stosowaniu. Analiza z 2006 r. 138 randomizowanych badań i prawie 150 000 uczestników wykazała, że ​​selektywne inhibitory COX-2 są związane z umiarkowanie zwiększonym ryzykiem zdarzeń naczyniowych, głównie z powodu dwukrotnego zwiększenia ryzyka zawału mięśnia sercowego , a także z tego, że schematy leczenia wysokimi dawkami niektórych tradycyjnych NLPZ (takie jak diklofenak i ibuprofen , ale nie naproksen ) są związane z podobnym wzrostem ryzyka zdarzeń naczyniowych.

Oleje rybie (np. tran z wątroby dorsza ) zostały zaproponowane jako rozsądna alternatywa w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych stanów w związku z faktem, że zapewniają mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe niż inne terapie, w tym NLPZ.

Wpływ COX na układ odpornościowy

Wykazano, że hamowanie COX-2 za pomocą celekoksybu zmniejsza immunosupresyjną ekspresję TGFβ w hepatocytach tłumiących EMT w ludzkim raku wątrobowokomórkowym

Zobacz też

• Kwas arachidonowy
• Cyklooksygenaza 1
• Cyklooksygenaza 2
• NLPZ
• Odkrycie i rozwój selektywnych inhibitorów COX-2
• Selektywny inhibitor COX-2
• COX-3 (nie działa u ludzi)

Bibliografia

Linki zewnętrzne

• Białko cyklooksygenazy
• Cyklooksygenaza w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
• Strona GONUTS: Cyklooksygenaza
• Cyklooksygenaza: Proteopedia, życie w 3D
• Omówienie mechanizmu enzymatycznego, w tym interaktywne modele 3D