Usunięty w raku jelita grubego - Deleted in Colorectal Cancer
Usunięte w raku jelita grubego , znane również jako DCC , jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen DCC . DCC od dawna wiąże się z rakiem jelita grubego . Choć oficjalna, pełna nazwa tego genu to usunięty w raku jelita grubego , prawie powszechnie nazywa się go usuniętym w raku jelita grubego . Produkt białkowy DCC jest pojedynczym receptorem transbłonowym znanym również jako DCC i ma tę samą wymienną nazwę.
Odkąd po raz pierwszy odkryto go w badaniu raka jelita grubego w 1990 roku, DCC było przedmiotem wielu badań. DCC przeprowadziła kontrowersyjną miejsce jako supresji genu guza od wielu lat i jest znany jako aksonu naprowadzania receptora, który reaguje na netrin-1 .
Niedawno DCC scharakteryzowano jako receptor uzależnienia i wysunięto wiele hipotez, które przywróciły zainteresowanie kandydaturą DCC do roli genu supresorowego nowotworu, ponieważ może to być supresor zależny od liganda, który jest często wyciszany epigenetycznie.
Tło
Wczesne badania guzów jelita grubego wykazały, że delecje alleliczne segmentów chromosomu 18q występują w bardzo wysokim odsetku raków jelita grubego. DCC został początkowo sklonowany z regionu i przedstawiony jako przypuszczalny gen supresorowy nowotworu , chociaż w tamtym czasie nic nie było wiadomo na temat jego funkcji. DCC genów badano pod względem zmian genetycznych występujących w większości innych genów supresorowych nowotworów, ale okazało się, że mają stosunkowo małą częstotliwość mutacji somatycznej . Kilka lat później wykazano, że DCC koduje białko receptora transbłonowego, które pośredniczy w działaniu netryny-1 na wzrost aksonów.
Wkrótce po potwierdzeniu produktu białkowego powstały myszy z nokautem DCC . Ponieważ mutacje DCC −/− są szybko śmiertelne z powodu braku rozwoju układu nerwowego, myszy DCC +/− oceniano pod kątem zwiększonego rozwoju nowotworu w ciągu dwóch lat i nie wykryto wzrostu predyspozycji do nowotworu.
Odkrycie specyficznej funkcji DCC, która wydawała się mieć niewiele wspólnego z kontrolą cyklu komórkowego, niskim odsetkiem mutacji somatycznych i brakiem predyspozycji do raka u heterozygot DCC było dość zniechęcającymi dowodami na domniemany status supresora guza DCC. To spowodowało, że na jakiś czas skupiono się na roli DCC w kierowaniu aksonami, aż do czasu, gdy jedno z badań sugerowało DCC w regulacji śmierci komórek . Ponieważ delecje chromosomu 18q nigdy nie zostały rozpoznane jako związane wyłącznie z innym genem, DCC szybko ponownie zaakceptowano jako kandydata. Niedawne badania nad mechanizmami sygnalizacji DCC i badania in vitro modyfikacji DCC utrwaliły pozycję supresora guza DCC i zaczęły integrować rozbieżne funkcje DCC jako zarówno cząsteczkę kierującą aksonami, jak i supresor guza w jedną koncepcję.
Struktura
DCC gen znajduje się w 18q21.3, i ma w sumie 57 potencjalnych egzonów i 43 intronów możliwe. Teoretycznie daje to 13 prawidłowo pokrojonych, przypuszczalnie dobrych białek. Typowe białko DCC ma jeden motyw peptydu sygnałowego i jedenaście domen, w tym wiele domen immunoglobulinopodobnych , domenę transbłonową i kilka domen fibronektyny typu 3.
DCC posiada pozakomórkowe miejsca wiązania zarówno dla netryny-1, jak i heparyny . Uważa się , że siarczan heparyny jest również obecny podczas wzrostu nerwowego jako typ kofaktora kierującego aksonami . Wykazano, że wewnątrzkomórkowo DCC ma miejsce proteolizy kaspazy-3 w Asp 1290.
Niedawno wykazano, że DCC i neogenina, dwa z receptorów netryny-1, mają miejsca fosforylacji tyrozyny (w Y1420 na DCC) i prawdopodobnie oddziałują z kinazami z rodziny Src w regulowaniu odpowiedzi na netrynę-1.
DCC jako receptor uzależnienia
Historycznie uważano, że receptory komórkowe są aktywowane, gdy są związane z ich ligandem i są stosunkowo nieaktywne, gdy nie ma liganda. Odkryto szereg receptorów, które nie pasują do tej formy koncepcyjnej, a DCC jest jednym z nich. Receptory te są aktywne zarówno z ligandem związanym, jak i niezwiązanym, ale przesyłane sygnały są różne, gdy receptory są związane z ligandem. Łącznie ten typ receptora jest znany jako receptor uzależnienia, ponieważ szlak niezwiązany jest zwykle apoptotyczny, co oznacza, że przeżycie komórki zależy od obecności liganda. Inne receptory również wykazują ten profil funkcjonalny, w tym p75NTR , receptor androgenowy , RET , kilka integryn i Patched .
Chociaż nie jest to pierwsza odkryta para receptorów zależności, DCC i netrin-1 są często cytowanym przykładem układu receptorów zależności. Gdy DCC jest obecny na błonie i związany z netryną-1, przekazywane są sygnały, które mogą prowadzić do proliferacji i migracji komórek . Wykazano, że przy braku netryny-1 sygnalizacja DCC indukuje apoptozę . Jedynie w przypadku braku DCC występuje brak sygnalizacji downstream. Istnieją zatem trzy możliwe stany sygnalizacji dla receptorów zależności: włączony (związany z ligandem, migracja i proliferacja), wyłączony (niezwiązany z ligandem, indukujący apoptozę) i nieobecny (brak sygnału).
Role rozwojowe i neurologiczne
Rola DCC w spoidłowym rozrostu aksonów jest prawdopodobnie najlepiej scharakteryzowana. W rozwijającym się rdzeniu kręgowym neurony spoidłowe zlokalizowane grzbietowo rozciągają aksony w kierunku brzusznym, wykorzystując mechanizm zależny od brzusznej struktury linii środkowej, płyty podłogowej . Gradient netryny-1 wytwarzany jest z płytki podłogowej, co umożliwia orientację rozciągających się aksonów, wspomagając rozwój osi grzbietowo-brzusznej mózgu i kręgosłupa. Na powierzchni aksonu obecne są różne receptory, które albo odpychają, albo przyciągają aksony do linii środkowej. Kiedy błonowy DCC jest stymulowany przez netrynę-1, promuje progresję aksonów w kierunku linii środkowej.
Istnieje kilka innych cząsteczek zaangażowanych w prowadzenie aksonów do i przez linię środkową. Białka szczelinowe pełnią funkcje odpychające, w przeciwieństwie do netryn, i pośredniczą w nich białko transbłonowe Robo. Stożki wzrostu aksonów, które są przyciągane do linii środkowej przez sygnalizację netryna/DCC, w końcu przechodzą przez płytkę podłogową. Kiedy to nastąpi, tracą reaktywność na netrynę i są odpychane przez sygnalizację szczeliny/Robo. Osiąga się to poprzez tworzenie kompleksu DCC-Robo, który hamuje atrakcyjne sygnały netryna/DCC, jednocześnie dopuszczając sygnały szczeliny/Robo. Netrin ma również inne receptory, rodzinę UNC-5 . Receptory UNC5 wykazują odpychające odpowiedzi migracyjne na wiązanie netryny i mają podobne efekty do systemu szczelina/Robo.
Wewnątrzkomórkowe odpowiedzi sygnalizacyjne na netrynę-1 nie są jeszcze dobrze poznane, nawet w badaniach neurobiologicznych. Ustalono kilka zdarzeń fosforylacji, podobnie jak udział kilku kinaz z rodziny src i małych GTPaz, ale sekwencja zdarzeń nie została jeszcze ustalona. DCC jest również wymagane do rekrutacji tratw lipidowych w celu przerostu aksonów i sygnalizacji apoptotycznej .
DCC jest regulowany rozwojowo i jest obecny w większości tkanek płodu na wyższym poziomie niż w tkankach dorosłych. Stwierdzono, że DCC i netryna są szczególnie zaangażowane we wtórną migrację komórek grzebienia nerwowego do trzustki i rozwój struktur jelitowych i mogą okazać się niezbędne dla innych obszarów podczas wzrostu płodu.
Rola w raku
Jedną z najczęstszych nieprawidłowości genetycznych występujących w zaawansowanym raku jelita grubego jest utrata heterozygotyczności (LOH) DCC w regionie 18q21.
DCC w receptorze dla netryny-1 i jest obecnie uważany przez niektórych za warunkowy gen supresorowy guza, co oznacza, że normalnie zapobiega wzrostowi komórek w przypadku braku netryny-1. Uważa się, że eliminacja DCC nie jest kluczową zmianą genetyczną w powstawaniu guza, ale jedną z wielu zmian, które mogą promować istniejący wzrost guza. Możliwa rola DCC w migracji komórek nowotworowych jest w trakcie scharakteryzowania.
Chociaż ostatnie wyniki wskazują na dość prawdopodobne, że DCC jest zaangażowany w biologię kilku nowotworów, zakres jego zaangażowania i szczegóły jego działania są nadal badane.
Prawidłowe funkcjonowanie w supresji guza i apoptozie
Gdy nie jest związana z netryną-1, wewnątrzkomórkowa domena DCC jest przecinana przez kaspazę i indukuje apoptozę w szlaku zależnym od kaspazy-9 . Domena ta nie odpowiada znanemu motywowi rekrutacji kaspaz ani domenie sekwencji śmierci, ale jest wymagana do zainicjowania apoptozy. Wysunięto teorię, że domena działa jak rusztowanie do rekrutacji i aktywacji kaspazy-9 i kaspazy-3 . Ten szlak apoptozy DCC nie jest zależny ani od szlaku apoptozy mitochondrialnej, ani szlaku receptora śmierci/kaspazy-8. W przypadku braku liganda DCC oddziałuje z kaspazą-9 (prawdopodobnie przez niezidentyfikowane białko adaptorowe) i promuje tworzenie kompleksu aktywującego kaspazę. Powoduje to aktywację kaspazy-3 przez kaspazę-9 i inicjuje apoptozę bez tworzenia uwalniania apoptosomu lub cytochromu c . Oznacza to, że DCC reguluje nowy szlak aktywacji kaspazy i jest on niezależny od apoptosomów.
Aby umieścić to w kontekście systemów biologicznych, wymagana jest pewna fizjologia. W przewodzie pokarmowym komórki nabłonkowe proliferują i szybko umierają. Podział tych komórek następuje u podstawy kosmków, a komórki są wypychane w górę przez kolejne podziały do wierzchołka, gdzie dochodzą do apoptozy i zrzucają do światła. Netrin-1 jest wytwarzana w podstawie kosmków, więc gradient netryny jest najsłabszy na końcu. W normalnej fizjologii obecność netryny-1 hamuje śmierć komórki za pośrednictwem DCC, dopóki komórka nabłonkowa nie osiągnie wierzchołka kosmków, gdzie teraz niezwiązany DCC powoduje, że komórka przechodzi apoptozę. W stanie nowotworowym brak DCC zapobiega oddziaływaniu gradientu na komórkę, zwiększając prawdopodobieństwo jej dalszego przeżycia.
Rola DCC jako supresora nowotworu jest powiązana z charakterystyką jego receptora uzależnienia. DCC indukuje śmierć komórek na komórkach nabłonka, gdy netryna-1 nie jest związana. Oprócz utraty heterozygotyczności DCC, tego mechanizmu apoptozy można również uniknąć w procesach nowotworowych poprzez nadekspresję netryny-1.
Jako onkogen
DCC można uznać za warunkowy gen supresorowy guza, a także warunkowy onkogen . Kiedy DCC jest obecny i nie jest aktywowany przez netrynę, jest proapoptotyczny i hamuje powstawanie guza. Gdy DCC jest obecny i jest aktywowany netryną, sprzyja przeżyciu komórek, działając jako onkoproteina. Wiadomo, że DCC aktywowany netryną aktywuje szlaki CDC42 - RAC1 i MAPK1 /3 , z których oba są aktywowane w raku i promują rozwój nowotworu.
Mechanizm usuwania
Początkowo uważano, że istnieją dwa główne szlaki powstawania raka jelita grubego. Pierwszym był szlak niestabilności chromosomów, który uważano za odpowiedzialny za progresję gruczolaka do raka, który charakteryzował się utratą heterozygotyczności (LOH) na chromosomach 5q, 17p i 18q. Uważano, że drugi szlak to szlak niestabilności mikrosatelitarnej , który charakteryzuje się wzrostem lub spadkiem liczby powtórzeń tandemowych prostych sekwencji DNA. Ten rodzaj niestabilności jest związany z pewnymi specyficznymi mutacjami, w tym genami zaangażowanymi w naprawę niezgodności DNA i, co zaskakujące, transformujący czynnik wzrostu beta . Niedawno badacze zajmujący się rakiem jelita grubego przyznali, że powstawanie raka jest znacznie bardziej złożone, ale geny związane z rakiem nadal są klasyfikowane jako geny niestabilności chromosomowej lub mikrosatelitarnej.
DCC należałoby do kategorii niestabilności chromosomowej. Region chromosomalny 18q wykazywał spójny LOH od prawie dwudziestu lat. Około 70% pierwotnych raków jelita grubego wykazuje LOH w tym regionie, a odsetek ten wzrasta w porównaniu z nowotworami wczesnymi i zaawansowanymi. Ten wzrost utraty DCC w zaawansowanym raku może wskazywać, że utrata DCC jest ważniejsza dla progresji guza niż powstawanie guza. Jednak region 18q nie jest lokalizacją samego DCC, a wiele badań jest sprzecznych, jeśli chodzi o to, czy LOH 18q można przypisać DCC lub innym kandydatom na supresor nowotworu w sąsiednich obszarach. Wiele recenzji odmawia komentarza na temat DCC ze względu na jego historię sprzecznych informacji, stwierdzając, że potrzebne są dalsze badania.
Chromosom 18 LOH ma tendencję do występowania w klastrach. Jeden z głównych klastrów znajduje się w 18q21, co zgadza się z lokalizacją DCC. Klaster ten obejmuje marker D18S51 i jest otoczony przez loci D18S1109 i D18S68. Ten segment obejmuje 7,64 cM, co stanowi stosunkowo dużą część DNA, która może z łatwością obejmować więcej niż jeden gen supresorowy guza.
Znacząca różnica między ekspresją DCC a 18q21 LOH została wykryta w 1997 roku. Badania wykazały, że więcej guzów obniżyło ekspresję DCC, niż można to wyjaśnić za pomocą LOH lub MSI, co wskazuje, że działał inny mechanizm. Ta obserwacja została prawdopodobnie wyjaśniona podczas analizy epigenetycznej .
Epigenetyka
Utrata DCC w raku jelita grubego następuje głównie z powodu niestabilności chromosomowej, przy czym tylko niewielki procent ma udział w wyciszeniu epigenetycznym .
Wykazano, że epigenetyczne wyciszanie DCC przez hipermetylację promotora jest istotnym czynnikiem w innych typach nowotworów. W przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi 77,3% próbek guza wykazywało hipermetylację promotora DCC w porównaniu z 0,8% w próbkach śliny nienowotworowej. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku raka piersi, ostrej białaczki limfoblastycznej i kilku innych.
Zastosowanie w farmakogenetyce
W niektórych badaniach DCC okazał się użytecznym markerem prognostycznym dla późnego stadium raka jelita grubego, ale w innych nie jest pomocny. Obecnie Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej nie zaleca stosowania DCC jako markera z powodu niewystarczających danych klasyfikacyjnych.
Niedawny przegląd ponad dwóch tuzinów badań przeżycia 18q LOH wykazał, że istnieje znaczna niespójność między zestawami danych. Doszli do wniosku, że utrata 18q pozostaje markerem złego rokowania, a status DCC może potencjalnie zdefiniować grupę pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z określonych schematów leczenia.
Przerzut
Wzrost odsetka utraty heterozygotyczności chromosomu 18q21 od dawna sugerował, że DCC może brać udział w progresji łagodnych gruczolaków do nowotworów złośliwych. Ostatnio stwierdzono, że DCC tłumi przerzuty w środowisku eksperymentalnym, ale mechanizm tego nie został jeszcze zaproponowany.
Farmakologia
Na tym skrzyżowaniu DCC nie jest celem farmaceutycznym. Ponieważ DCC nie ulega nadekspresji w raku i jest obecny w całym organizmie, nie jest uważany za dobry cel dla większości rodzajów leków przeciwnowotworowych.
DCC ulega ekspresji na bardzo niskim poziomie w większości ciała, ale na wyższych poziomach w wielu obszarach mózgu, szczególnie w neuronach dopaminowych. Ostatnio wykazano, że uwrażliwiający schemat leczenia amfetaminami powoduje znacznie podwyższony poziom ekspresji DCC i UNC-5 na ciałach komórek neuronowych. Może to wskazywać, że receptory netryny-1 są zaangażowane w trwałe skutki ekspozycji na leki pobudzające, takie jak amfetamina, i mogą mieć pewną wartość terapeutyczną w dziedzinie tolerancji leków.
Interakcje
Wykazano, że usunięte w raku jelita grubego wchodzą w interakcje z:
Historia
Biologiczna rola DCC w raku ma długą, kontrowersyjną historię. Chociaż DCC jest badane od wielu lat, znaczna ilość zebranych danych jest sprzeczna i skupiono się głównie na uzyskaniu jasnego obrazu podstaw.
Kiedy po raz pierwszy zidentyfikowano nieprawidłowości genetyczne występujące w zaawansowanym raku jelita grubego, jednym z najczęstszych zdarzeń była utrata heterozygotyczności (LOH) regionu 18q21. Jednym z pierwszych genów zsekwencjonowanych w tym regionie był DCC , który następnie analizowano pod kątem aktywności supresorowej guza. Jednak brak somatycznych mutacji DCC sprawił, że wydaje się prawdopodobne, że pobliskie geny SMAD2 i SMAD4 były przyczyną 18q21 LOH. Fakt, że heterozygoty DCC nie wykazywały zwiększonej liczby zachorowań na raka, nawet po skrzyżowaniu z myszami niosącymi mutacje Apc , ugruntował ten punkt widzenia. Odkrycie, że DCC jest receptorem dla netryny-1 zaangażowanej w kierowanie aksonami, początkowo odsunęło badania od DCC nad rakiem. Później zdano sobie sprawę, że DCC może brać udział w kierowaniu ruchliwością komórek, co ma bezpośredni wpływ na raka przerzutowego.
Pierwsze bezpośrednie dowody na DCC jako gen supresorowy guza opublikowano w 1995 roku. Naukowcy odkryli, że dodanie DCC do unieśmiertelnionej linii komórkowej raczej definitywnie tłumiło rakotwórczość. Jednak żaden mechanizm tego tłumienia nie był oczywisty, a jego zaproponowanie zajęło kilka lat.
Prawie dziesięć lat po odkryciu DCC opublikowano badania, które wykazały, że DCC był zaangażowany w apoptozę. Zamiast badać utratę DCC, jak to się powszechnie robi, autorzy przyjrzeli się ludzkim embrionalnym komórkom nerek transfekowanym DCC. Odkryli wzrost apoptozy, który odpowiadał ekspresji DCC, który został całkowicie wyeliminowany, gdy netryna-1 była kotransfekowana lub po prostu dodawana do pożywki.
Kiedy zrozumiano, że apoptozę DCC można również przezwyciężyć przez nadekspresję netryny-1, raki jelita grubego oceniano pod kątem nadekspresji netryny-1 i stwierdzono, że mały, ale znaczący procent tych raków ma znaczną nadekspresję cząsteczki.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Friess H, Berberat P, Schilling M, Kunz J, Korc M, Büchler MW (styczeń 1996). „Rak trzustki: potencjalne znaczenie kliniczne zmian w czynnikach wzrostu i ich receptorach”. J Mol Med . 74 (1): 35–42. doi : 10.1007/BF00202070 . PMID 8834768 . S2CID 3066323 .
- Arakawa H (2005). „Netrin-1 i jej receptory w onkogenezie”. Przyroda Recenzje raka . 4 (12): 978–87. doi : 10.1038/nrc1504 . PMID 15573119 . S2CID 867903 .
- Nigro JM, Cho KR, Fearon ER, Kern SE, Ruppert JM, Oliner JD, Kinzler KW, Vogelstein B (1991). „Zaszyfrowane egzony”. Komórka . 64 (3): 607–13. doi : 10.1016/0092-8674(91)90244-S . PMID 1991322 . S2CID 9475654 .
- Fearon ER, Cho KR, Nigro JM, Kern SE, Simons JW, Ruppert JM, Hamilton SR, Preisinger AC, Thomas G, Kinzler KW (1990). „Identyfikacja genu chromosomu 18q, który jest zmieniony w nowotworach jelita grubego”. Nauka . 247 (4938): 49-56. Kod Bibcode : 1990Sci...247...49F . doi : 10.1126/science.2294591 . PMID 2294591 .
- Fearon ER, Ekstrand BC, Hu G, Pierceall WE, Reale MA, Bigner SH (1995). „Badania usuniętego genu raka jelita grubego w tkankach normalnych i nowotworowych”. Cold Spring Harb Symp Quant Biol . 59 : 637–43. doi : 10.1101/SQB.1994.059.01.073 . PMID 7587124 .
- Maesawa C, Tamura G, Suzuki Y, Ogasawara S, Sakata K, Kashiwaba M, Satodate R (1995). „Sekwencyjna akumulacja zmian genetycznych charakterystycznych dla sekwencji gruczolak-rak jelita grubego nie występuje między gruczolakiem żołądka a gruczolakorakiem”. J. Pathola . 176 (3): 249–58. doi : 10.1002/ścieżka.1711760307 . PMID 7674088 . S2CID 8250375 .
- Hedrick L, Cho KR, Fearon ER, Wu TC, Kinzler KW, Vogelstein B (1994). „Produkt genu DCC w różnicowaniu komórek i powstawaniu nowotworów jelita grubego” . Geny Dev . 8 (10): 1174–83. doi : 10.1101/gad.8.10.1174 . PMID 7926722 .
- Reale MA, Hu G, Zafar AI, Getzenberg RH, Levine SM, Fearon ER (1994). „Ekspresja i alternatywne składanie usuniętego genu raka jelita grubego (DCC) w tkankach normalnych i złośliwych”. Cancer Res . 54 (16): 4493-501. PMID 8044801 .
- Suzuki T, Ishioka C, Gamo M, Niitani T, Shimodaira H, Kanbe M, Yamazaki T, Yusa Y, Kanamaru R (1994). „[Zmiany genetyczne ludzkiego raka jelita grubego]”. Gan do Kagaku Ryoho . 21 (3): 343–50. PMID 8109990 .
- Miyake S, Nagai K, Yoshino K, Oto M, Endo M, Yuasa Y (1994). „Mutacje punktowe i alleliczna delecja genu supresorowego guza DCC w ludzkich rakach płaskonabłonkowych przełyku i ich związek z przerzutami”. Cancer Res . 54 (11): 3007-10. PMID 8187090 .
- Cho KR, Oliner JD, Simons JW, Hedrick L, Fearon ER, Preisinger AC, Hedge P, Silverman GA, Vogelstein B (1994). „Gen DCC: analiza strukturalna i mutacje w rakach jelita grubego”. Genomika . 19 (3): 525–31. doi : 10.1006/geno.1994.1102 . PMID 8188295 .
- Keino-Masu K, Masu M, Hinck L, Leonardo ED, Chan SS, Culotti JG, Tessier-Lavigne M (1996). „Usunięty w raku jelita grubego (DCC) koduje receptor netryny” . Komórka . 87 (2): 175–85. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81336-7 . PMID 8861902 . S2CID 18468998 .
- Hu G, Zhang S, Vidal M, Baer JL, Xu T, Fearon ER (1997). „Ssacze homologi siedmiu in absentia regulują DCC poprzez szlak ubikwityna-proteasom” . Geny Dev . 11 (20): 2701-14. doi : 10.1101/gad.11.20.2701 . PMC 316613 . PMID 9334332 .
- Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas SJ, Assa-Munt N, Salvesen GS, Bredesen DE (1998). „Produkt genu DCC indukuje apoptozę przez mechanizm wymagający proteolizy receptora”. Natura . 395 (6704): 801–4. Kod Bib : 1998Natur.395..801M . doi : 10.1038/27441 . PMID 9796814 . S2CID 4352059 .
- Hu G, Fearon ER (1999). „Siah-1 N-końcowa domena RING jest wymagana do funkcji proteolizy, a sekwencje C-końcowe regulują oligomeryzację i wiązanie z białkami docelowymi” . Mol. Komórka. Biol . 19 (1): 724–32. doi : 10.1128/MCB.19.1.724 . PMC 83929 . PMID 9858595 .
- Meyerhardt JA, Caca K, Eckstrand BC, Hu G, Lengauer C, Banavali S, Look AT, Fearon ER (1999). „Netrin-1: interakcja z usuniętymi w raku jelita grubego (DCC) i zmiany w guzach mózgu i nerwiakach niedojrzałych”. Wzrost komórek różni się . 10 (1): 35–42. PMID 9950216 .
- Hilgers W, Piosenka JJ, Haye M, Hruban RR, Kern SE, Fearon ER (2000). „Delecje homozygotyczne inaktywują DCC, ale nie MADH4/DPC4/SMAD4 w podzbiorze raków trzustki i dróg żółciowych”. Geny Chromosomy Rak . 27 (4): 353–7. doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(200004)27:4<353::AID-GCC3>3.0.CO;2-5 . PMID 10719364 .
- Gorset V, Nguyen-Ba-Charvet KT, Forcet C, Moyse E, Chedotal A, Mehlen P (2000). „Rozrost aksonów za pośrednictwem Netrin-1 i produkcja cAMP wymaga interakcji z receptorem adenozyny A2b”. Natura . 407 (6805): 747-50. Kod bib : 2000Natur.407..747C . doi : 10.1038/35037600 . PMID 11048721 . S2CID 4423128 .
- Forcet C, Ye X, Granger L, gorset V, Shin H, Bredesen DE, Mehlen P (2001). „Receptor uzależnienia DCC (usunięty w raku jelita grubego) określa alternatywny mechanizm aktywacji kaspazy” . Proc Natl Acad Sci USA . 98 (6): 3416–21. Kod Bib : 2001PNAS...98.3416F . doi : 10.1073/pnas.051378298 . PMC 30668 . PMID 11248093 .