Złożone locus GNAS - GNAS complex locus
Locus kompleksu GNAS jest locus genu u ludzi. Jej głównym produktem jest heterotrymerycznego białka G alfa, podjednostki G a -α kluczowym składnikiem sprzężonego z białkiem G receptora regulowanej cyklazy adenylylowej transdukcji sygnałów ścieżki. GNAS oznacza G uanine N białka wiążącego ucleotide, lpha S timulating aktywność polipeptydu.
Gen
To locus genu ma wysoce złożony wdrukowany wzór ekspresji. To prowadzi do matczyne, paternally- i biallelically ekspresji transkryptów, które wywodzą się z czterech alternatywnych promotorów z różnych 5' eksonu . Niektóre transkrypty zawierają region odmiennie metylowany (DMR) w swoich eksonach 5'; takie DMR są powszechnie spotykane w imprintowanych genach i korelują z ekspresją transkryptu. Istnieje również transkrypt antysensowny i ten transkrypt antysensowny i jeden z transkryptów sensownych ulegają ekspresji ojcowskiej, wytwarzają niekodujące RNA i mogą regulować imprinting w tym regionie. Ponadto jeden z transkryptów zawiera drugą otwartą ramkę odczytu z przesuniętą ramką , która koduje niespokrewnione strukturalnie białko o nazwie ALEX.
Produkty i funkcje
Locus GNAS jest odciśnięty i koduje 5 głównych transkrypcji:
- G s -α (G s -α długi, P63092-1), bialleliczny
- A / B transkryptu (G s -α skrócie P63092-2) biallelic: zawiera alternatywny 5' eksonu zacisk (A / B lub eksonu 1A) i używa do dalszego kodon start mają krótszy amino obszaru końcowego.
- Delecja STX16 powoduje utratę metylacji w eksonie A/B, prowadząc do PHP1B.
- XLαs (bardzo długie alfa-s, Q5JWF2), ojcowskie
- ALEX (Alternatywny produkt genowy kodowany przez ekson XL, P84996), może hamować XLαs
- NESP55 (białko wydzielnicze neuroendokrynne 55, O95467), matczyne
- antysensowny transkrypt GNAS (Nespas: neuroendokrynne białko wydzielnicze antysensowne)
- Wiąże się z kompleksem PRC2 . Zniesienie ekspresji powoduje nieprawidłową metylację i utratę imprintingu.
Obserwuje się również alternatywne składanie eksonów końcowych, co powoduje różne formy G s -a, kluczowego elementu klasycznego szlaku transdukcji sygnału łączącego interakcji receptor-ligand do aktywacji cyklazy adenylanowej i różnorodnych odpowiedzi komórkowych. Dla tego genu znaleziono wiele wariantów transkrypcyjnych, ale nie określono pełnej długości charakteru i/lub ważności biologicznej niektórych wariantów.
Trzy produkty genów GNAS, G s α-długie, G s α-krótkie i XLα, są różnymi postaciami G s α i różnią się głównie regionem N-końcowym. Tradycyjna sygnalizacja receptora sprzężonego z białkiem G przebiega głównie przez G s α-długi i G s α-krótki, najliczniejsze, wszechobecnie eksprymowane produkty białkowe tego genu. XLαs jest „bardzo dużą” izoformą i ma bardzo długi region N-końcowy z niektórymi wewnętrznymi powtórzeniami, które nie są dobrze zachowane u różnych gatunków. Egzon XL koduje również w innej ramce odczytu produkt białkowy ALEX, hamujący kofaktor wiążący się z unikalną domeną. Struktura GNAS jest rozwiązana tylko dla kanonicznej izoformy P63092-1 i niewiele wiadomo o tym, jak wygląda specjalny obszar XLas lub ALEX.
NESP55 to produkt białkowy całkowicie niezwiązany z białkiem GNAS. Jest on poddawany intensywnemu przetwarzaniu posttranslacyjnemu i czasami jest grupowany jako granin . Prawie nic nie wiadomo o jego strukturze; Przewidywanie struktury białka przewiduje głównie nieuporządkowane białko z N-końcową domeną kulistą złożoną z alfa-helis.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w produktach GNAS są związane z:
- Wrodzona osteodystrofia Albright
- rzekoma niedoczynność przytarczyc typu Ia i Ib
- rzekoma niedoczynność przytarczyc
- Zespół McCune-Albrighta
- Myxoma
Mutacje w tym genie powodują również postępującą heteroplazję kostną , wieloostotyczną dysplazję włóknistą kości i niektóre guzy przysadki . Mutacje w powtórzonym regionie eksonu XL prowadzą do nadaktywnej postaci XLas z powodu obniżonej interakcji z ALEX. Ponieważ XLas jest wyrażany w płytkach krwi, ryzyko krwawienia jest podwyższone.
Wiele alleli u myszy zostało skonstruowanych w celu analizy powiązań chorobowych. Myszy z tym genem w połowie wybitym i w połowie zmutowanym (tm1Jop/Oedsml) wykazują zwiększoną masę serca , wzmożony odruch przestrachu oraz nieprawidłowości w strukturze i mineralizacji kości; niektóre inne zmiany mogą być śmiertelne. U heterozygotycznych zmutowanych myszy (wt/Oedsml) obserwuje się problemy metaboliczne przypominające rzekomą niedoczynność przytarczyc. Wiadomo, że wybicie antysensownego transkryptu powoduje co najmniej defekty metylacji.
Interakcje
G s α aktywowany przez receptor sprzężony z białkiem G wiąże się z enzymem cyklazą adenylylową , zwiększając jego szybkość konwersji ATP do cyklicznego AMP .
G s α Wykazano interakcję z RIC8A .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Tinschert S, Gerl H, Gewies A, Jung HP, Norymberga P (marzec 1999). „Zespół McCune-Albrighta: kliniczne i molekularne dowody mozaikowatości u niezwykłego olbrzymiego pacjenta”. American Journal of Medical Genetics . 83 (2): 100–8. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19990312)83:2<100::AID-AJMG5>3.0.CO;2-K . PMID 10190480 .
- Faivre L, Nivelon-Chevallier A, Kottler ML, Robinet C, Khau Van Kien P, Lorcerie B, Munnich A, Maroteaux P, Cormier-Daire V, LeMerrer M (marzec 2001). „Zespół Mazabrauda u dwóch pacjentów: nakładanie kliniczne z zespołem McCune-Albrighta”. American Journal of Medical Genetics . 99 (2): 132–6. doi : 10.1002/1096-8628(2000)9999:999<00::AID-AJMG1135>3.0.CO;2-A . PMID 11241472 .
- Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, Grewal JS, Garnovskaya MN (2002). „Wiele mechanizmów transdukcji sygnału receptora serotoniny”. Farmakologia i terapia . 92 (2-3): 179-212. doi : 10.1016/S0163-7258(01)00169-3 . PMID 11916537 .
- Weinstein LS, Chen M, Liu J (czerwiec 2002). „Gs (alfa) mutacje i wady wdrukowania w chorobach człowieka”. Roczniki Nowojorskiej Akademii Nauk . 968 (1): 173–97. Kod Bib : 2002NYASA.968..173W . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04335.x . PMID 12119276 . S2CID 85149630 .
- Bastepe M, Jüppner H (2005). „Locus GNAS i rzekoma niedoczynność przytarczyc” . Badania hormonalne . 63 (2): 65-74. doi : 10.1159/000083895 . PMID 15711092 .
- de Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C (maj 2006). „Genetyka zespołu McCune-Albrighta”. Journal of Pediatric Endokrynologii i Metabolizmu . 19 Suplement 2: 577–82. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.577 . PMID 16789620 . S2CID 33555734 .
- mgr Aldred (maj 2006). „Genetyka rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ia i Ic”. Journal of Pediatric Endokrynologii i Metabolizmu . 19 Suplement 2: 635–40. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.635 . PMID 16789628 . S2CID 26538688 .
- Jüppner H, Bastepe M (maj 2006). „Różne mutacje w obrębie lub powyżej locus GNAS powodują różne formy pseudoniedoczynności przytarczyc”. Journal of Pediatric Endokrynologii i Metabolizmu . 19 Suplement 2: 641–6. doi : 10.1515/jpem.2006.19.s2.641 . PMID 16789629 . S2CID 34302323 .
- Mantovani G, Spada A (grudzień 2006). „Mutacje w genie Gs alfa powodujące odporność na hormony”. Najlepsze praktyki i badania. Endokrynologia kliniczna i metabolizm . 20 (4): 501–13. doi : 10.1016/j.beem.2006.09.001 . PMID 17161328 .
Zewnętrzne linki
- GNAS+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Indeks WikiGene dla literatury wymieniającej ten gen: