Retrowirus owiec Jaagsiekte -Jaagsiekte sheep retrovirus

Retrowirus owiec Jaagsiekte
Klasyfikacja wirusów
(bez rankingu):	Wirus
Królestwo :	Rybowiria
Królestwo:	Pararnavirae
Gromada:	Artverviricota
Klasa:	Revtraviricetes
Zamówienie:	Ortervirale
Rodzina:	Retroviridae
Rodzaj:	Betaretrowirus
Gatunek:	Retrowirus owiec Jaagsiekte

Retrowirus owiec Jaagsiekte ( JSRV ) jest betaretrowirusem , który jest przyczyną zakaźnego raka płuc u owiec , zwanego gruczolakorakiem płuc owiec .

Historia naturalna

JSRV jest wirusem, który jest przyczyną zaraźliwych guzów płuc u owiec, zwanego gruczolakorakiem płuc owiec (OPA). Choroba ta jest również nazywana „jaagsiekte”, po afrikaans słowach „chase” ( jaag ) i „choroba” ( siekte ), aby opisać niewydolność oddechową obserwowaną u zwierzęcia zdyszanego po pościgu, co wskazuje na doświadczane trudności w oddychaniu. przez zakażone owce. Przenoszenie wirusa odbywa się poprzez aerozol rozprzestrzeniający się między owcami.

Egzogenny postać zakaźną JSRV ma endogennego odpowiednika, które jest obecne w genomach wszystkich owiec i kóz. Genom owcy zawiera około 27 kopii endogennych retrowirusów (enJSRV), które są blisko spokrewnione z JSRV. Endogenny JSRV ma kilka ról w ewolucji owiec domowych, ponieważ są one w stanie zablokować JSRV replikacji cykl i odgrywają kluczową rolę w owce płodu rozwoju i łożyska morfogenezy .

Chociaż OPA przypomina raka płuc człowieka, nie wiadomo, aby rak płuca był powodowany przez betaretrowirusy . Mimo że w raku oskrzelowo-pęcherzykowym wyeliminowano możliwość przyczyny wirusowej, zrozumienie mechanizmów molekularnych prowadzących do transformacji nabłonka płuc przez JSRV może być interesujące w kontekście metod terapeutycznych w raku płuc u ludzi ogólnie i gruczolakoraku oskrzelowo-pęcherzykowym (BAC). w szczególności.

Klasyfikacja

JSRV należy do rodziny Retroviridae , do podrodziny Orthoretrovirinae i rodzaju Betaretrovirus .

Patogeneza

JSRV jest przenoszony drogą oddechową i oprócz nabłonka płuc może również zarażać limfocyty i komórki szpiku . Ekspresja białka JSRV Envelope aktywuje kaskady sygnałowe, które promują proliferację komórkową i złośliwą transformację komórek. Początkowo komórki nowotworowe rosną wzdłuż ścian pęcherzyków w sposób przypominający ludzki BAC, ale później stają się bardziej inwazyjne i dają przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych . Większe guzy mogą być martwicze i włókniakowate w centrum. Wraz ze wzrostem guza wzrasta wytwarzanie płynów w płucach, co prawdopodobnie sprzyja rozprzestrzenianiu się wirusa na inne owce. Objawy kliniczne pojawiają się dopiero wtedy, gdy guz osiąga rozmiar wystarczająco duży, aby zaburzyć czynność płuc. Co najważniejsze, większość zarażonych zwierząt na obszarach endemicznych nigdy nie wykazuje zewnętrznych oznak infekcji, ale mogą one wydalać wirusa, co sprzyja niezamierzonemu wprowadzeniu choroby do wcześniej nie dotkniętych stad i nowych obszarów geograficznych.

Struktura genomu

Genom wirusa egzogennego ma 7462 zasady i ma klasyczny układ genomu „gag”, „pol”, „env” i jest otoczony długimi powtórzeniami końcowymi (LTR) na każdym końcu. Istnieją 4 geny, które kodują wirusowe białka strukturalne. Są one „kneblem” kodującym strukturalne wewnętrzne białka wirionowe zawierające „macierz” (MA), „kapsyd” (CA) i „nukleokapsyd” (NC); „pro”, który koduje proteazę asparaginową (PR); „pol”, który koduje enzymy „RT” i „integraza” (IN); oraz „env”, który koduje glikoproteiny otoczki „powierzchniowej” (SU) i „transbłonowej” (TM) . Białka wirusowe są syntetyzowane początkowo jako duże prekursory, a następnie są przetwarzane w dojrzałe białka przez rozszczepienie proteolityczne . Dodatkową otwartą ramkę odczytu (ORF) zaobserwowano w genomie wirusa i nazwano ją orfX, a jej funkcja jest nieokreślona.

Cykl replikacji

W początkowym przyłączeniu JSRV do jego komórki docelowej pośredniczy wiązanie podjednostki SU glikoproteiny Env ze specyficzną cząsteczką receptora powierzchniowego komórki „Hyal2”. Wejście rdzenia JSRV do cytoplazmy aktywuje odwrotną transkrypcję , podczas której jednoniciowy genom RNA jest przekształcany w dwuniciową formę DNA i integrowany jako prowirus z gospodarzem. Po integracji ekspresja RNA JSRV z promotora wirusowego w LTR jest kontrolowana przez maszynę transkrypcyjną gospodarza. Po transkrypcji i translacji genomu wirusa, nowy wirus potomny gromadzi się na błonie plazmatycznej i pączkuje z komórki gospodarza, pozyskując otoczkę lipidową i ich glikoproteiny „env”. Po uwolnieniu z komórki poliproteiny „Gag”-„Pro”-„Pol” są rozszczepiane przez proteazę na ich dojrzałe formy . Ten etap dojrzewania jest niezbędny do tworzenia się cząstek zakaźnych .

Receptor i wejście

Receptor komórkowy dla JSRV to hialuronidaza 2 (Hyal2), białko zakotwiczone w glikofosfatydylonie (GPI) należące do rodziny hialuronidaz . Ogólnie, retrowirusy onkogenne powodują transformację komórek gospodarza głównie przez insercyjną aktywację protoonkogenu gospodarza do onkogenu . Ale JSRV różni się pod tym względem, ponieważ jego glikoproteina otoczki („env”) sama w sobie jest onkogenem i wykazano, że to pojedyncze białko jest konieczne i wystarczające do wywołania nowotworów płuc u owiec. W przeciwieństwie do większości retrowirusów , wejście JSRV do komórki gospodarza jest zależne od pH. Zatem onkogenny JSRV ma zapożyczone cechy wirusów zarówno zależnych od pH, jak i niezależnych od pH do wejścia, co obejmuje zarówno wiązanie receptora, jak i niskie pH do transformacji fuzyjnej komórek gospodarza.

Odpowiedź immunologiczna gospodarza

Ważną cechą infekcji JSRV jest brak jakiejkolwiek specyficznej odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że owce wykazują tolerancję immunologiczną na antygeny JSRV ze względu na ekspresję blisko spokrewnionych endogennych białek JSRV w grasicy płodu podczas rozwoju limfocytów T, a wszelkie limfocyty T reagujące na JSRV powinny być rozpoznawane jako „anty-ja” i selektywnie usuwane . Inna hipoteza głosi, że komórki nowotworowe zmniejszają ekspresję głównej klasy zgodności tkankowej I, prawdopodobnie będąc przyczyną braku jakiejkolwiek odpowiedzi cytotoksycznej komórek T (CTL) specyficznej dla wirusa.

Endogenny retrowirus jaagsiekte owiec

Schemat wyjaśniający proces integracji wirusowego DNA z genomem gospodarza

Podczas ewolucji genom owiec zawierał części retrowirusa owiec Jaagksiete, znanego obecnie jako endogenny retrowirus owiec Jaagksiekte (enJSRV). W genomie owcy jest 27 znanych kopii enJSRV, z których pięć wykazuje nienaruszone sekwencje znalezione we wszystkich retrowirusach . Wydaje się, że zostały one zaadaptowane przez genom owcy, ponieważ enJSRV wspomaga rozwój łożyska i zapewnia ochronę przed podobnymi retrowirusami. Testy in vitro wykazały, że enJSRV robi to poprzez blokowanie różnych etapów cyklu replikacji wirusa . Przykład tej ochrony obserwuje się w nabłonku śluzówki macicy owiec, gdzie wysoka ekspresja enJSVR zapobiega przedostawaniu się egzogennego JSVR do komórek poprzez blokowanie wspólnego receptora dla obu, HYAL2. Jednak wirus Jaagsiekte może czasami mutować, aby przezwyciężyć tę ochronę, i istnieją dowody na to, że miało to miejsce w ciągu ostatnich 200 lat. Istnieją również przesłanki wskazujące na to, że endogenizacja wirusa Jaagsiekte nadal ma miejsce.

en Mechanizm JSRV w reprodukcji

Wizerunek baranka

U owiec enJSRV ulegają silnej ekspresji w nabłonku wyścielającym różne tkanki rozrodcze, w tym pochwę , macicę i jajowod . RNA z enJSRVs jest wykryty w zarodku w dniu 12. eksperymenty wykazały, że enJSRV koperta Reguluje trofoblastu wzrostu i różnicowania w tkanek zagnieżdżeniu zarodka. Stwierdzono, że enJSRVs wyrażono w trophectoderm komórek łożyska. Ich ekspresja zbiega się z kluczowymi zdarzeniami wydłużenia zarodka i początkiem różnicowania olbrzymich komórek dwujądrowych (BNC) trofoblastu . Ponadto, obserwowano, że wstrzyknięcie Morfoliny (inhibitor produkcji enJSRV kopertowe) w macicy ciężarnych owiec w 8 dniu ciąży spowodowała osłabienie płodu wydłużenia i hamowanie trofoblastu giant BNC różnicowania. Wydłużenie zarodka owcy jest niezbędnym procesem, ponieważ prowadzi do wytwarzania interferonu tau (IFNT), który jest sygnałem rozpoznającym ciążę, niezbędnym do przeżycia zarodka. To stymuluje zarówno ciałko żółte do dalszego wydzielania progesteronu, jak i do rozpoczęcia implantacji . Po wstrzyknięciu morfolino zaobserwowano, że utrata ciąży nastąpiła 12 dni później. Prace te potwierdzają hipotezę, że enJSRV mają kluczowe znaczenie w reprodukcji owiec i morfogenezie łożyska .

HYAL2

Hialuronidaza 2 (HYAL2) służy jako receptor na powierzchni komórki zarówno dla egzogennej, jak i endogennej otoczki JSRV (env). mRNA HYAL2 można wykryć w BNC i wielojądrowych syncytiach łożysk owiec w czasie ciąży, ale nie w komórkach trofektodermy lub jakichkolwiek komórkach endometrium. Analiza hybrydyzacji in situ wykazała, że mRNA HYAL2 wykryto tylko w komórkach dwujądrowych i wielojądrowych blaszkach syncytialnych. Przypuszcza się, że interakcje enJSRV z HYAL2 mają kluczowe znaczenie dla wzrostu i różnicowania łożyska. Chociaż mechanizm komórkowy i molekularny jest nadal niejasny, oczywiste jest, że odgrywa on rolę w ochronie macicy przed infekcją wirusową i morfogenezą łożyska.

Koekspresja otoczki enJSRV i HYAL2 w tych samych typach komórek potwierdza hipotezę, że HYAL2 wiąże się z enJSRV env na komórkach dwujądrowych i promuje ich fuzję w syncytia wielojądrowa.

Fizjologia porównawcza u ludzi i myszy

Interesujące dla fizjologii porównawczej jest to, że obecność ekspresji białka otoczki enJSRV w rozwijającym się łożysku owcy jest bardzo podobna do tej obserwowanej dla syncytyny u ludzi i myszy. Podczas formowania łożyska ludzkiego syncytiotrofoblaście przez fuzję jednojądrzastych cytotrophoblasts ludzkie syncytins są wyraźnie wyrażone. Syncytyny są fuzogenne, gdy są wyrażane in vitro , co potwierdza hipotezę, że biorą udział w morfogenezie łożyska. Obserwacje te potwierdzają teorię, że starożytna infekcja retrowirusowa miała ważne konsekwencje dla ewolucji ssaków . Zaangażowanie betaretrowirusa enJSRV w trofoblastach zarodkowych owiec dodatkowo przemawia za jego udziałem w łożyskowaniu owiec.

Przyszłe kierunki i podsumowanie

Badania dotyczące retrowirusów endogennych potwierdzają pogląd, że mogą one odgrywać kluczową rolę we wzroście zarodków, różnicowaniu łożyska i fuzji komórek u ssaków. Morfologiczne aspekty różnicowania komórek dwujądrowych u przeżuwaczy, takich jak owce, są dobrze scharakteryzowane, ale mechanizmy nie są dobrze zdefiniowane – chociaż dowody wskazują, że RNA enJSRV i mRNA HYAL2 ulegają koekspresji w komórce dwujądrowej i wielojądrowych syncytiotrofoblastach przez cały okres ciąży.

Zobacz też

• Enzootyczny wirus nowotworu nosa
• gruczolakorak płuc u owiec
• Enzootyczny gruczolakorak nosa

Bibliografia

Dalsza lektura