Niraparyb - Niraparib

Niraparyb
Niraparib.svg
Dane kliniczne
Wymowa / N ɪ r ć p ə R ɪ b /
nih- RAP -uh żebra
Nazwy handlowe Zejula
Inne nazwy MK-4827
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a617007
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 73%
Wiązanie białek 83%
Metabolizm Karboksyesterazy
Metabolity M1 ( kwas karboksylowy )
Okres półtrwania eliminacji 36 godzin
Wydalanie 48% moczu, 29% kału
Identyfikatory
  • 2-[4-[( 3S )-3-piperydylo]fenylo]indazolo-7-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.210.548 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 19 H 20 N 4 O
Masa cząsteczkowa 320,396  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Rozpuszczalność w wodzie 0,7–1,1
  • c1cc2cn(nc2c(c1)C(=O)N)c3ccc(cc3)[C@H]4CCCNC4
  • InChI=1S/C19H20N4O/c20-19(24)17-5-1-3-15-12-23(22-18(15)17)16-8-6-13(7-9-16)14- 4-2-10-21-11-14/h1,3,5-9,12,14,21H,2,4,10-11H2,(H2,20,24)/t14-/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N sprawdzaćTak

Niraparib , sprzedawany pod marką Zejula , jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Jest przyjmowany doustnie .

Najczęstsze działania niepożądane to nudności (mdłości), małopłytkowość (mała liczba płytek krwi), zmęczenie i osłabienie, niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek), zaparcia , wymioty , ból brzucha (brzucha), neutropenia (niski poziom neutrofili, rodzaj białych krwinek), bezsenność (trudności ze snem), ból głowy, brak apetytu, biegunka , duszność (trudności w oddychaniu), nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi), ból pleców, zawroty głowy, kaszel, ból stawów, uderzenia gorąca i zmniejszenie białe krwinki.

Niraparyb został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w 2017 roku.

Zastosowania medyczne

Niraparyb jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych z nawrotowym nabłonkowym rakiem jajnika , jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej , u których występuje całkowita lub częściowa odpowiedź na chemioterapię opartą na związkach platyny .

W październiku 2019 r. wskazanie do stosowania niraparybu zostało rozszerzone o osoby z zaawansowanym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej leczonych trzema lub więcej wcześniejszymi schematami chemioterapii i których nowotwór jest związany z dodatnim statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD). HRD definiuje się jako szkodliwą lub podejrzewaną szkodliwą mutację BRCA lub niestabilność genomową u pacjentów z progresją choroby po ponad sześciu miesiącach od odpowiedzi na ostatnią chemioterapię opartą na platynie.

W kwietniu 2020 r. wskazanie do stosowania niraparybu zostało rozszerzone o leczenie podtrzymujące dorosłych z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których występuje całkowita lub częściowa odpowiedź na chemioterapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny.

W Unii Europejskiej niraparyb jest wskazany: w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych z zaawansowanym nabłonkiem (stadium III i IV wg FIGO) wysokim stopniem złośliwości jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których wystąpiła odpowiedź (całkowita lub częściowa) po zakończeniu leczenia chemioterapia pierwszego rzutu oparta na platynie; oraz w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych z wrażliwym na platynę nawracającym surowiczym nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, którzy są w odpowiedzi (całkowitej lub częściowej) na chemioterapię opartą na platynie.

Przeciwwskazania

W informacjach o przepisaniu nie ma żadnych przeciwwskazań.

Skutki uboczne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach była mała liczba krwinek, a mianowicie małopłytkowość (u 61% pacjentów, ciężka u 29%), niedokrwistość (u 50%, ciężka u 25%) i neutropenia (u 30%, ciężka u 20%). ). Inne, przeważnie łagodne do umiarkowanych działania niepożądane obejmowały nudności , zmęczenie i zaparcia . W badaniu trwającym ponad 250 dni ( mediana ) 15% pacjentów musiało na stałe odstawić niraparyb z powodu działań niepożądanych.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji klinicznych. Potencjał interakcji z innymi lekami jest niski , ponieważ niraparyb i jego główny metabolit M1 nie wchodzą w znaczące interakcje z żadnym z ważnych enzymów wątrobowych cytochromu P450 in vitro . Niraparyb, ale nie M1, jest transportowany przez glikoproteinę P i BCRP , ale nie hamuje ich znacząco. Ani niraparyb, ani M1 nie oddziałują znacząco z innymi ważnymi białkami transportowymi.

Farmakologia

Mechanizm akcji

Dalsze informacje: inhibitor PARP § Mechanizm działania

Niraparyb jest inhibitorem enzymów PARP1 i PARP2 .

Farmakokinetyka

Nieaktywnym głównym metabolitem M1 jest pochodna kwasu karboksylowego niraparybu.

73% spożytego niraparybu wchłania się w jelitach i osiąga najwyższe stężenie w osoczu krwi po około trzech godzinach, niezależnie od przyjmowania pokarmu. W krążeniu 83% substancji wiąże się z białkami osocza . Jest inaktywowany przez karboksyloesterazy do głównego metabolitu M1, pochodnej kwasu karboksylowego , który jest następnie glukuronidowany .

Średni biologiczny okres półtrwania wynosi 36 godzin. 47,5% substancji znajduje się w moczu, a 38,8% w kale. Niezmetabolizowany niraparyb stanowi 11% w moczu i 19% w kale.

Chemia

Lek stosuje się w postaci monohydratu tosylanu niraparybu , który ma białe lub prawie białe, niehigroskopijne kryształy.

Studia

Badanie linii komórkowej z 2012 r. wykazało, że inhibitory PARP wykazują działanie cytotoksyczne nie oparte wyłącznie na enzymatycznym hamowaniu PARP, ale poprzez wychwytywanie PARP na uszkodzonym DNA, a siła tej aktywności wychwytywania została uporządkowana jako niraparyb >> olaparyb >> weliparyb .

Historia

Niraparib otrzymał oznaczenie przyspieszone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), a Tesaro złożyło nowy wniosek o lek w 2016 r. Został on zatwierdzony 27 marca 2017 r. w USA i zatwierdzony w Unii Europejskiej 16 listopada 2017 r.

W badaniu z udziałem 553 pacjentów czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) u pacjentów ze szkodliwą lub podejrzeniem szkodliwej mutacji BRCA w linii zarodkowej wynosił 21,0 miesięcy w grupie otrzymującej niraparyb w porównaniu z 5,5 miesiąca w grupie placebo . Pacjenci bez takiej mutacji mieli PFS 9,3 miesiąca w grupie niraparybu w porównaniu z 3,9 miesiąca w grupie placebo.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła wniosek o przyspieszoną ścieżkę niraparybu , przegląd priorytetowy , przełomową terapię i oznaczenie leku sierocego .

Bibliografia

Zewnętrzne linki