Kwas obetycholowy - Obeticholic acid
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Okaliwa |
| Inne nazwy | kwas 6a-etylochenodeoksycholowy; INT-747 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a616033 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.238.318 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 26 H 44 O 4 |
| Masa cząsteczkowa | 420,634 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 108–110 °C (226–230 °F) |
| |
| |
Kwas Obeticholic ( OCA ), sprzedawany pod nazwą handlową Ocaliva , jest półsyntetycznym kwasy żółciowe analogu, który ma strukturę chemiczną, kwas 6α-etylo-chenodeoksycholowy . Jest stosowany jako lek stosowany w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych . Intercept Pharmaceuticals Inc. posiada światowe prawa do rozwijania OCA poza Japonią i Chinami, gdzie jest licencjonowana przez Dainippon Sumitomo Pharma .
Wynalazek i rozwój
Kwas żółciowy naturalny kwas chenodeoksycholowy zidentyfikowano w 1999 roku, jako najbardziej aktywne fizjologicznego ligandu do farnezylowego receptora X (FXR), który bierze udział w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych. Szereg analogów alkilowanych kwasów żółciowych został zaprojektowany, zbadany i opatentowany przez Roberto Pellicciari i współpracowników z Uniwersytetu w Perugii , przy czym kwas 6α-etylochenodeoksycholowy jest najsilniejszym agonistą FXR. Zaproponowano procesy zależne od FXR w wątrobie i jelicie jako cele terapeutyczne w chorobach człowieka. Kwas obetycholowy jest pierwszym agonistą FXR stosowanym w badaniach leków na ludziach.
Studia kliniczne
Kwas obetycholowy jest rozwijany w badaniach fazy II i III dla określonych schorzeń wątroby i przewodu pokarmowego. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła kwas obetycholowy 27 maja 2016 r. do leczenia pierwotnego zapalenia dróg żółciowych. Został zatwierdzony jako lek sierocy w oparciu o obniżenie poziomu biomarkera fosfatazy alkalicznej jako zastępczego punktu końcowego dla korzyści klinicznych. Jest wskazany w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na UDCA lub w monoterapii u dorosłych, którzy nie tolerują UDCA. Potrzebne są dodatkowe badania, aby udowodnić jego korzyści kliniczne.
Pierwotne zapalenie dróg żółciowych
Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC), znane również jako pierwotna żółciowa marskość wątroby, jest autoimmunologiczną, zapalną chorobą wątroby, która powoduje uszkodzenie dróg żółciowych , zwłóknienie , cholestazę i ostateczną marskość wątroby . Występuje znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn i może powodować żółtaczkę , swędzenie ( świąd ) i zmęczenie. Terapia kwasem ursodeoksycholowym jest korzystna, ale choroba często postępuje i może wymagać przeszczepienia wątroby . Badania na zwierzętach sugerowały, że leczenie agonistami FXR powinno być korzystne w chorobach cholestatycznych, takich jak PBC. Wykazano, że OCA w dawkach od 10 mg do 50 mg zapewnia znaczną korzyść biochemiczną, ale świąd występował częściej przy wyższych dawkach. Wyniki randomizowanego, podwójnie ślepej fazie III badań OCA, 5 mg lub 10 mg, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (puazów) zostały przedstawione w kwietniu 2014, i wykazano, że lek spełnione są próby w główny punkt końcowy znacznego obniżenia w osoczu zasadowej fosfataza , biomarker progresji choroby, przeszczepu wątroby lub śmierci.
Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH)
Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby jest częstą przyczyną nieprawidłowej czynności wątroby z cechami histologicznymi stłuszczenia wątroby , zapalenia i zwłóknienia . Może rozwinąć się w marskość i staje się coraz większym wskazaniem do przeszczepienia wątroby . Coraz częściej występuje. OCA proponuje się leczyć NASH. Badanie fazy II opublikowane w 2013 roku wykazało, że podawanie OCA w dawce 25 mg lub 50 mg dziennie przez sześć tygodni zmniejszyło markery zapalenia i zwłóknienia wątroby oraz zwiększyło wrażliwość na insulinę.
Badanie Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment (FLINT), sponsorowane przez NIDDK , zostało wstrzymane na początku stycznia 2014 r., po tym, jak około połowa z 283 uczestników ukończyła badanie, kiedy zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że a) pierwotna punkt końcowy został osiągnięty i b) wykryto anomalie lipidowe i pojawiły się obawy dotyczące bezpieczeństwa. Leczenie OCA (25 mg/dobę przez 72 tygodnie) spowodowało wysoce statystycznie istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego histologicznego punktu końcowego, zdefiniowanego jako zmniejszenie wskaźnika aktywności NAFLD o co najmniej dwa punkty, bez pogorszenia zwłóknienia. 45% (50 z 110) grupy leczonej miało tę poprawę w porównaniu z 21% (23 z 109) grupy kontrolnej, której podawano placebo. Jednak obawy o długoterminowe kwestie bezpieczeństwa, takie jak podwyższony poziom cholesterolu i niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, mogą uzasadniać jednoczesne stosowanie statyn u pacjentów leczonych OCA.
Nadciśnienie wrotne
Badania na zwierzętach sugerują , że OCA poprawia wewnątrzwątrobowy opór naczyniowy , a zatem może przynieść korzyści terapeutyczne w nadciśnieniu wrotnym . W toku jest otwarte badanie kliniczne fazy IIa.
Biegunka związana z kwasami żółciowymi
Biegunka związana z kwasami żółciowymi (zwana także zespołem złego wchłaniania kwasów żółciowych ) może być wtórna do choroby Leśniowskiego-Crohna lub być stanem pierwotnym. W tym stanie stwierdzono obniżone mediany poziomu FGF19 , hormonu jelita krętego, który reguluje zwiększoną syntezę kwasów żółciowych w wątrobie. FGF19 jest silnie stymulowany przez kwasy żółciowe, a zwłaszcza przez OCA. Badanie potwierdzające koncepcję OCA (25 mg/d) wykazało korzyści kliniczne i biochemiczne.
Aktualizacja etykiety FDA
1 lutego 2018 r. FDA zaktualizowała ostrzeżenia na etykiecie dla kwasu obetycholowego, aby lepiej wyjaśnić zalecane dawkowanie. Według agencji nieporozumienie skłoniło niektórych pracowników służby zdrowia do niewłaściwego dawkowania leku codziennie, a nie co tydzień, co może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Kwas obetycholowy” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.