Kompleks dehydrogenazy bursztynianowej podjednostka C - Succinate dehydrogenase complex subunit C
Podjednostka C kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej , znana również jako podjednostka cytochromu b560 dehydrogenazy bursztynianowej, mitochondrialna , jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen SDHC . Gen ten koduje jedną z czterech podjednostek kodowanych w jądrze, które obejmują dehydrogenazę bursztynianową , znaną również jako kompleks mitochondrialny II, kluczowy kompleks enzymatyczny cyklu kwasów trikarboksylowych i tlenowych łańcuchów oddechowych mitochondriów. Kodowane białko jest jednym z dwóch integralnych białek błonowych, które zakotwiczają inne podjednostki kompleksu, tworzące rdzeń katalityczny, do wewnętrznej błony mitochondrialnej . Istnieje kilka powiązanych pseudogenów dla tego genu na różnych chromosomach. Mutacje w tym genie powiązano z guzami chromochłonnymi i przyzwojakami . Opisano alternatywne warianty transkrypcyjne poddane splicingowi.
Struktura
Gen kodujący białko SDHC jest jądrowy, mimo że białko znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondriów . Lokalizacja genu u ludzi znajduje się na pierwszym chromosomie w q21. Gen podzielono na 6 eksonów . Gen SDHC wytwarza białko o masie 18,6 kDa złożone ze 169 aminokwasów.
Białko SDHC jest jedną z dwóch podjednostek transbłonowych czteropodjednostkowego kompleksu białkowego dehydrogenazy bursztynianowej (Kompleks II), który znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej . Drugą podjednostką transbłonową jest SDHD . Dimer SDHC/ SDHD jest połączony z podjednostką transportu elektronów SDHB, która z kolei jest połączona z podjednostką SDHA .
Funkcjonować
Białko SDHC jest jedną z czterech kodowanych w jądrze podjednostek zawierających dehydrogenazę bursztynianową , znaną również jako kompleks II łańcucha transportu elektronów , kluczowy kompleks enzymatyczny cyklu kwasu cytrynowego i tlenowych łańcuchów oddechowych mitochondriów. Kodowane białko jest jednym z dwóch integralnych białek błonowych, które zakotwiczają inne podjednostki kompleksu, tworzące rdzeń katalityczny, do wewnętrznej błony mitochondrialnej.
SDHC stanowi część dimeru białka transbłonowego z SDHD, który zakotwicza Kompleks II w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Dimer SDHC/ SDHD zapewnia miejsca wiązania ubichinonu i wody podczas transportu elektronów w Kompleksie II . Początkowo SDHA utlenia bursztynian poprzez deprotonowanie w FAD miejsca wiązania, tworzące FADH 2 pozostawiając fumaran , luźno związane z miejscem aktywnym, swobodnie opuścić białka. Elektrony pochodzące z tunelu bursztynianu wzdłuż przekaźnika [Fe-S] w podjednostce SDHB, aż osiągną klaster siarki żelaza [3Fe-4S] . Elektrony są następnie przenoszone do oczekującej cząsteczki ubichinonu w miejscu aktywnym puli Q w dimerze SDHC/ SDHD . Karbonylowy tlen O1 z ubichinonu jest zorientowany w miejscu aktywnym (rysunek 4) przez oddziaływania wiązaniami wodorowymi z Tyr83 SDHD . Obecność elektronów w klastrze siarki żelaza [3Fe-4S] indukuje ruch ubichinonu w drugą orientację. Ułatwia to drugą interakcję wiązania wodorowego między grupą karbonylową O4 ubichinonu i Ser27 w SDHC. Po pierwszym etapie redukcji pojedynczych elektronów powstaje rodnik semichinonowy . Drugi elektron przybywa z klastra [3Fe-4S], aby zapewnić pełną redukcję ubichinonu do ubichinolu .
Znaczenie kliniczne
Mutacje w tym genie powiązano z przyzwojakami . Stwierdzono, że ponad 30 mutacji w genie SDHC zwiększa ryzyko dziedzicznego przyzwojaka-guza chromochłonnego typu 3. Osoby z tym schorzeniem mają przyzwojaki, guzy chromochłonne lub oba. Odziedziczona mutacja genu SDHC predysponuje osobę do choroby, a mutacja somatyczna, która usuwa normalną kopię genu SDHC, jest potrzebna do wywołania dziedzicznego przyzwojaka-guza chromochłonnego typu 3. Większość odziedziczonych mutacji genu SDHC zmienia pojedyncze aminokwasy w SDHC sekwencji białkowej lub spowodować skrócenie białka. W rezultacie aktywność enzymu SDH jest niewielka lub nie ma jej wcale. Ponieważ zmutowany enzym SDH nie może przekształcić bursztynianu w fumaran , bursztynian gromadzi się w komórce. Nadmiar bursztynianu nieprawidłowo stabilizuje czynniki indukowane hipoksją (HIF), które również gromadzą się w komórkach. Nadmiar HIF stymuluje komórki do podziału i powoduje wytwarzanie naczyń krwionośnych, gdy nie są one potrzebne. Szybki i niekontrolowany podział komórek wraz z powstawaniem nowych naczyń krwionośnych może prowadzić do rozwoju nowotworów u osób z dziedzicznym przyzwojakiem-guzem chromochłonnym.
Interaktywna mapa ścieżek
Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Bayley JP, Weiss MM, Grimbergen A, van Brussel BT, Hes FJ, Jansen JC, Verhoef S, Devilee P, Corssmit EP, Vriends AH (wrzesień 2009). „Molekularna charakterystyka nowych delecji linii zarodkowych wpływających na SDHD i SDHC u pacjentów z guzem chromochłonnym i przyzwojakiem” . Rak pochodzenia hormonalnego . 16 (3): 929–37. doi : 10.1677/ERC-09-0084 . PMID 19546167 .
- Pasini B, McWhinney SR, Bei T, Matyakhina L, Stergiopoulos S, Muchow M, Boikos SA, Ferrando B, Pacak K, Assie G, Baudin E, Chompret A, Ellison JW, Briere JJ, Rustin P, Gimenez-Roqueplo AP, Inż C, Carney JA, Stratakis CA (styczeń 2008). „Genetyka kliniczna i molekularna pacjentów z zespołem Carneya-Stratakisa i mutacjami zarodkowymi genów kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej SDHB, SDHC i SDHD” . European Journal of Human Genetics . 16 (1): 79–88. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201904 . PMID 17667967 .
- Gaal J, Burnichon N, Korpershoek E, Roncelin I, Bertherat J, Plouin PF, de Krijger RR, Gimenez-Roqueplo AP, Dinjens WN (marzec 2010). „Mutacje dehydrogenazy izocytrynianowej występują rzadko w guzach chromochłonnych i przyzwojakach” . Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 95 (3): 1274–8. doi : 10.1210/jc.2009-2170 . PMID 19915015 .
- Milosevic D, Lundquist P, Cradic K, Vidal-Folch N, Huynh T, Pacak K, Grebe SK (maj 2010). „Opracowanie i walidacja kompleksowego testu wykrywania mutacji i delecji dla SDHB, SDHC i SDHD” . Biochemia kliniczna . 43 (7-8): 700-4. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2010.01.016 . PMC 3419008 . PMID 20153743 .
- Bonache S, Martínez J, Fernández M, Bassas L, Larriba S (czerwiec 2007). „Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w podjednostkach dehydrogenazy bursztynianowej i genach syntazy cytrynianowej: wyniki asocjacji dla upośledzonej spermatogenezy”. Międzynarodowy Dziennik Andrologii . 30 (3): 144-52. doi : 10.1111/j.1365-2605.2006.00730.x . PMID 17298551 .
- Cascón A, López- Jiménez E, Landa I, Leskelä S, Leandro-García LJ, Maliszewska A, Letón R, de la Vega L, García-Barcina MJ, Sanabria C, Alvarez-Escolá C, Rodríguez-Antona C, Robledo M (wrzesień 2009). „Racjonalizacja badań genetycznych u pacjentów z pozornie sporadycznym pheochromocytoma / paraganglioma”. Badania nad hormonami i metabolizmem . 41 (9): 672–5. doi : 10.1055/s-0029-1202814 . PMID 19343621 .
- Goto Y, Ando T, Naito M, Goto H, Hamajima N (2006). „Brak związku polimorfizmu genu SDHC z rakiem żołądka”. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 7 (4): 525–8. PMID 17250422 .
- Cascón A, Pita G, Burnichon N, Landa I, López- Jiménez E, Montero-Conde C, Leskelä S, Leandro-García LJ, Letón R, Rodríguez-Antona C, Díaz JA, López-Vidriero E, González-Neira A , Velasco A, Matias-Guiu X, Gimenez-Roqueplo AP, Robledo M (maj 2009). „Genetyka guza chromochłonnego i przyzwojaka u pacjentów hiszpańskich” . Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 94 (5): 1701–5. doi : 10.1210/jc.2008-2756 . PMID 19258401 .
- Boedeker CC, Neumann HP, Maier W, Bausch B, Schipper J, Ridder GJ (lipiec 2007). „Złośliwe przyzwojaki głowy i szyi u nosicieli mutacji SDHB”. Otolaryngologia – chirurgia głowy i szyi . 137 (1): 126–9. doi : 10.1016/j.otohns.2007.01.015 . PMID 17599579 . S2CID 13650583 .
- Gill AJ, Benn DE, Chou A, Clarkson A, Muljono A, Meyer-Rochow GY, Richardson AL, Sidhu SB, Robinson BG, Clifton-Bligh RJ (czerwiec 2010). „Immunohistochemia do badań genetycznych SDHB triages SDHB, SDHC i SDHD w zespołach paraganglioma-pheochromocytoma”. Patologia człowieka . 41 (6): 805–14. doi : 10.1016/j.humpath.2009.12.005 . PMID 20236688 .
- Ricketts C, Woodward ER, Killick P, Morris MR, Astuti D, Latif F, Maher ER (wrzesień 2008). „Mutacje germinalne SDHB i rodzinny rak nerkowokomórkowy” . Dziennik Narodowego Instytutu Raka . 100 (17): 1260–2. doi : 10.1093/jnci/djn254 . PMID 18728283 .
- McWhinney SR, Pasini B, Stratakis CA (wrzesień 2007). „Rodzinne nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego i mutacje zarodkowe”. New England Journal of Medicine . 357 (10): 1054–6. doi : 10.1056/NEJMc071191 . PMID 17804857 .
- Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (marzec 2003). „Rola enzymów mitochondrialnych w dziedzicznej neoplazji i poza nią”. Recenzje przyrody. Rak . 3 (3): 193-202. doi : 10.1038/nrc1013 . PMID 12612654 . S2CID 20549458 .
- mgr Hermsen, mgr Sevilla, Llorente JL, Weiss MM, Grimbergen A, Allonca E, Garcia-Inclán C, Balbín M, Suárez C (styczeń 2010). „Znaczenie badań przesiewowych mutacji germinalnych zarówno w rodzinnych, jak i sporadycznych przyzwojakach głowy i szyi dla wczesnej diagnozy i postępowania klinicznego” . Onkologia komórkowa . 32 (4): 275–83. doi : 10.3233/CLO-2009-0498 . PMC 4619289 . PMID 20208144 .
- Brière JJ, Favier J, El Ghouzzi V, Djouadi F, Benit P, Gimenez AP, Rustin P (październik 2005). „Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej u człowieka”. Nauki o życiu komórkowym i molekularnym . 62 (19-20): 2317-24. doi : 10.1007/s00018-005-5237-6 . PMID 16143825 . S2CID 23793565 .
- Mannelli M, Castellano M, Schiavi F, Filetti S, Giacchè M, Mori L, Pignataro V, Bernini G, Giachè V, Bacca A, Biondi B, Corona G, Di Trapani G, Grossrubatscher E, Reimondo G, Arnaldi G, Giacchetti G, Veglio F, Loli P, Colao A, Ambrosio MR, Terzolo M, Letizia C, Ercolino T, Opocher G (maj 2009). „Klinicznie kierowane badania genetyczne w dużej kohorcie włoskich pacjentów z guzami chromochłonnymi i/lub funkcjonalnymi lub niefunkcjonalnymi przyzwojakami” (PDF) . Czasopismo Endokrynologii Klinicznej i Metabolizmu . 94 (5): 1541–7. doi : 10.1210/jc.2008-2419 . PMID 19223516 .
- Richalet JP, Gimenez-Roqueplo AP, Peyrard S, Venisse A, Marelle L, Burnichon N, Bouzamondo A, Jeunemaitre X, Azizi M, Elghozi JL (grudzień 2009). „Rola genów dehydrogenazy bursztynianowej w niskiej chemoreakcji na niedotlenienie?”. Kliniczne badania autonomiczne . 19 (6): 335–42. doi : 10.1007/s10286-009-0028-z . PMID 19768395 . S2CID 2265162 .
- Pigny P, Cardot-Bauters C, Do Cao C, Vantyghem MC, Carnaille B, Pattou F, Caron P, Wemeau JL, Porchet N (luty 2009). „Czy u każdego pacjenta ze sporadycznym guzem chromochłonnym przy prezentacji należy wykonać badanie genetyczne?” . Europejskie czasopismo endokrynologiczne . 160 (2): 227–31. doi : 10.1530/EJE-08-0574 . PMID 19029228 .
- Korpershoek E, Van Nederveen FH, Dannenberg H, Petri BJ, Komminoth P, Perren A, Kredytodawcy JW, Verhofstad AA, De Herder WW, De Krijger RR, Dinjens WN (sierpień 2006). „Analizy genetyczne pozornie sporadycznych pheochromocytomas: doświadczenie Rotterdam”. Roczniki Nowojorskiej Akademii Nauk . 1073 (1): 138–48. Kod Bib : 2006NYASA1073..138K . doi : 10.1196/annals.1353.014 . PMID 17102080 . S2CID 8418586 .
- Wang L, McDonnell SK, Hebbring SJ, Cunningham JM, St Sauver J, Cerhan JR, Isaya G, Schaid DJ, Thibodeau SN (grudzień 2008). „Polimorfizmy w genach mitochondrialnych a ryzyko raka prostaty” . Epidemiologia nowotworów, biomarkery i profilaktyka . 17 (12): 3558–66. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-08-0434 . PMC 2750891 . PMID 19064571 .
Linki zewnętrzne
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
