Synaptogeneza - Synaptogenesis

Synaptogeneza to tworzenie synaps między neuronami w układzie nerwowym . Mimo że występuje w całej zdrowej osoby za żywotność , eksplozja tworzenia synaps występuje we wczesnym okresie rozwoju mózgu , znany jako żywiołowy synaptogenezy . Synaptogeneza jest szczególnie ważna w okresie krytycznym dla danej osoby , podczas którego występuje pewien stopień przycinania synaptycznego z powodu konkurowania o neuronalne czynniki wzrostu przez neurony i synapsy. Procesy, które nie są używane lub hamowane w krytycznym okresie, nie rozwiną się normalnie w późniejszym życiu.

Powstawanie połączenia nerwowo-mięśniowego

Funkcjonować

Połączenie nerwowo-mięśniowe (NMJ) jest najlepiej scharakteryzowaną synapsą, ponieważ zapewnia prostą i dostępną strukturę, która umożliwia łatwą manipulację i obserwację. Sama synapsa składa się z trzech komórek: neuronu ruchowego , miofibry i komórki Schwanna . W normalnie funkcjonującej synapsie sygnał spowoduje depolaryzację neuronu ruchowego poprzez uwolnienie neuroprzekaźnika acetylocholiny (ACh). Acetylocholina przemieszcza się przez szczelinę synaptyczną, gdzie dociera do receptorów acetylocholiny (AChR) na błonie komórkowej włókien mięśniowych , sarkolemy . Gdy AChR otwierają kanały jonowe , błona ulega depolaryzacji, powodując skurcz mięśni. Cała synapsa jest pokryta osłonką mielinową dostarczoną przez komórkę Schwanna, aby zaizolować i otoczyć połączenie. Inną ważną częścią układu nerwowo-mięśniowego i ośrodkowego układu nerwowego są astrocyty . Chociaż początkowo uważano, że działały jedynie jako wsparcie dla neuronów, odgrywają ważną rolę w funkcjonalnej plastyczności synaps.

Pochodzenie i ruch komórek

Podczas rozwoju każdy z trzech typów komórek listka zarodkowego powstaje z różnych obszarów rozwijającego się zarodka. Poszczególne mioblasty powstają w mezodermie i łączą się, tworząc wielojądrową miotubę. Podczas lub wkrótce po utworzeniu miotuby neurony ruchowe z cewy nerwowej nawiązują wstępny kontakt z miotubulą. Komórki Schwanna powstają z grzebienia nerwowego i są prowadzone przez aksony do miejsca przeznaczenia. Po dotarciu do niego tworzą luźne, niezmielinizowane pokrycie unerwionych aksonów. Ruch aksonów (a następnie komórek Schwanna) jest sterowany przez stożek wzrostu, nitkowatą projekcję aksonu, która aktywnie poszukuje neurotrofin uwalnianych przez miotubę.

Specyficzny wzorzec rozwoju synaps w połączeniu nerwowo-mięśniowym pokazuje, że większość mięśni jest unerwiona w ich punktach środkowych. Chociaż może się wydawać, że aksony celują konkretnie w środek miotuby, kilka czynników wskazuje, że nie jest to uzasadnione twierdzenie. Wydaje się, że po początkowym kontakcie aksonów nowo utworzona miotuba zaczyna rosnąć symetrycznie od tego punktu unerwienia. W połączeniu z faktem, że gęstość AChR jest wynikiem kontaktu aksonalnego, a nie przyczyną, wzorce strukturalne włókien mięśniowych można przypisać zarówno wzrostowi miotatycznemu, jak i unerwieniu aksonów.

Wstępny kontakt utworzony między neuronem ruchowym a miotubą niemal natychmiast generuje transmisję synaptyczną, ale wytwarzany sygnał jest bardzo słaby. Istnieją dowody na to, że komórki Schwanna mogą ułatwiać te wstępne sygnały poprzez zwiększenie ilości spontanicznego uwalniania neuroprzekaźników poprzez sygnały małocząsteczkowe. Po około tygodniu powstaje w pełni funkcjonalna synapsa po kilku typach różnicowania zarówno w postsynaptycznej komórce mięśniowej, jak iw presynaptycznym neuronu ruchowym. Ten pionierski akson ma kluczowe znaczenie, ponieważ nowe aksony, które następują po nim, mają dużą skłonność do nawiązywania kontaktów z dobrze ugruntowanymi synapsami.

Różnicowanie postsynaptyczne

Najbardziej zauważalną różnicą w miotubie po kontakcie z neuronem ruchowym jest zwiększone stężenie AChR w błonie komórkowej miotuby w synapsie. Ta zwiększona ilość AChR pozwala na bardziej efektywną transmisję sygnałów synaptycznych, co z kolei prowadzi do bardziej rozwiniętej synapsy. Gęstość AChR wynosi > 10 000/μm ² i około 10/μm ² wokół krawędzi. To wysokie stężenie AChR w synapsie osiąga się poprzez grupowanie AChR, regulację w górę transkrypcji genu AChR w jądrach postsynaptycznych i regulację w dół genu AChR w jądrach niesynaptycznych. Sygnały inicjujące różnicowanie postsynaptyczne mogą być neuroprzekaźnikami uwalnianymi bezpośrednio z aksonu do miotuby lub mogą wynikać ze zmian aktywowanych w macierzy zewnątrzkomórkowej szczeliny synaptycznej.

Grupowanie

AChR doświadcza multimeryzacji w błonie postsynaptycznej głównie z powodu cząsteczki sygnalizacyjnej Agrin . Akson neuronu ruchowego uwalnia agrynę, proteoglikan, który inicjuje kaskadę, która ostatecznie prowadzi do asocjacji AChR. Agrin wiąże się z receptorem kinazy specyficznej dla mięśni ( MuSK ) w błonie postsynaptycznej , co z kolei prowadzi do dalszej aktywacji białka cytoplazmatycznego Rapsyn . Rapsyn zawiera domeny, które umożliwiają asocjację i multimeryzację AChR i jest bezpośrednio odpowiedzialny za tworzenie klastrów AChR w błonie postsynaptycznej: zmutowane myszy z niedoborem rapsynu nie tworzą klastrów AChR.

Transkrypcja specyficzna dla synaps

Zwiększone stężenie AChR nie wynika po prostu z przegrupowania wcześniej istniejących składników synaptycznych. Akson dostarcza również sygnałów regulujących ekspresję genów w jądrach mięśniowych bezpośrednio pod synapsą. Ta sygnalizacja zapewnia zlokalizowaną regulację w górę transkrypcji genów AChR iw konsekwencji wzrost lokalnego stężenia AChR. Dwie cząsteczki sygnalizacyjne uwalniane przez akson to peptyd związany z genem kalcytoniny ( CGRP ) i neuregulina , które wyzwalają szereg kinaz, które ostatecznie prowadzą do aktywacji transkrypcyjnej genów AChR.

Represja pozasynaptyczna

Represja genu AChR w jądrach niesynaptycznych jest procesem zależnym od aktywności, obejmującym sygnał elektryczny generowany przez nowo utworzoną synapsę. Zmniejszone stężenie AChR w błonie pozasynaptycznej w połączeniu ze zwiększonym stężeniem w błonie postsynaptycznej pomaga zapewnić wierność sygnałów wysyłanych przez akson poprzez lokalizację AChR do synapsy. Ponieważ synapsa zaczyna otrzymywać sygnały niemal natychmiast po zetknięciu się neuronu ruchowego z miotubą, akson szybko generuje potencjał czynnościowy i uwalnia ACh. Depolaryzacja wywołana przez AChR indukuje skurcz mięśni i jednocześnie inicjuje represję transkrypcji genu AChR w całej błonie mięśniowej. Należy zauważyć, że wpływa to na transkrypcję genów na odległość: receptory osadzone w błonie postsynaptycznej nie są podatne na represję.

Różnicowanie presynaptyczne

Chociaż mechanizmy regulujące różnicowanie presynaptyczne są nieznane, zmiany zachodzące na rozwijającym się końcu aksonu są dobrze scharakteryzowane. Akson presynaptyczny wykazuje wzrost objętości i powierzchni synaptycznej, wzrost pęcherzyków synaptycznych, skupienie pęcherzyków w strefie aktywnej oraz polaryzację błony presynaptycznej. Uważa się, że w tych zmianach pośredniczy uwalnianie neurotrofin i cząsteczek adhezyjnych z komórek mięśniowych, co podkreśla znaczenie komunikacji między neuronem ruchowym a miotubulą podczas synaptogenezy. Podobnie jak różnicowanie postsynaptyczne, uważa się, że różnicowanie presynaptyczne jest wynikiem połączenia zmian w ekspresji genów i redystrybucji wcześniej istniejących komponentów synaptycznych. Dowód na to można zobaczyć w regulacji w górę genów eksprymujących białka pęcherzykowe wkrótce po utworzeniu synaps, jak również ich lokalizacji na końcu synaptycznym.

Dojrzewanie synaptyczne

Niedojrzałe synapsy są wielokrotnie unerwione po urodzeniu, ze względu na dużą skłonność nowych aksonów do unerwienia w istniejącej synapsie. W miarę dojrzewania synapsy synapsy segregują i ostatecznie wszystkie wejścia aksonów z wyjątkiem jednego cofają się w procesie zwanym eliminacją synapsy. Co więcej, postsynaptyczna płytka końcowa pogłębia się i tworzy fałdy poprzez wgłębienie, aby zwiększyć powierzchnię dostępną do odbioru neuroprzekaźników. Po urodzeniu komórki Schwanna tworzą luźne, niezmielinizowane osłony nad grupami synaps, ale gdy synapsa dojrzewa, komórki Schwanna stają się dedykowane pojedynczej synapsie i tworzą mielinowaną czapeczkę na całym połączeniu nerwowo-mięśniowym.

Eliminacja synaps

Proces przycinania synaps, znany jako eliminacja synaps, jest prawdopodobnie procesem zależnym od aktywności, który obejmuje rywalizację między aksonami. Hipotetycznie, synapsa wystarczająco silna, aby wytworzyć potencjał czynnościowy, pobudzi jądra mięśniowe bezpośrednio naprzeciw aksonu do uwolnienia synaptotrofin, które wzmocnią i utrzymają dobrze ugruntowane synapsy. To wzmocnienie synaptyczne nie jest udzielane słabszym synapsom, przez co je głodzi. Sugerowano również, że oprócz silnie działających synaptotropin uwalnianych do synapsy, depolaryzacja błony postsynaptycznej powoduje uwalnianie synaptotoksyn, które odstraszają słabsze aksony.

Specyfika tworzenia synaps

Niezwykłym aspektem synaptogenezy jest fakt, że neurony ruchowe są w stanie odróżnić szybko i wolnokurczliwe włókna mięśniowe; Szybkokurczliwe włókna mięśniowe są unerwione przez „szybkie” neurony ruchowe, a wolnokurczliwe włókna mięśniowe są unerwione przez „wolne” neurony ruchowe. Istnieją dwie hipotetyczne ścieżki, którymi aksony neuronów ruchowych osiągają tę specyficzność: jedna, w której aksony aktywnie rozpoznają unerwione mięśnie i podejmują selektywne decyzje w oparciu o dane wejściowe, oraz druga, która wymaga bardziej nieokreślonego unerwienia włókien mięśniowych. Na ścieżkach selektywnych aksony rozpoznają typ włókna, albo na podstawie czynników, albo sygnałów uwalnianych konkretnie przez szybko lub wolnokurczliwe włókna mięśniowe. Ponadto selektywność można przypisać pozycji bocznej, w której aksony są z góry ułożone w celu połączenia ich z włóknem mięśniowym, które ostatecznie unerwią. Hipotetyczne nieselektywne ścieżki wskazują, że aksony są kierowane do swoich miejsc docelowych przez macierz, przez którą podróżują. Zasadniczo wytyczona jest ścieżka dla aksonu, a sam akson nie jest zaangażowany w proces podejmowania decyzji. Wreszcie, aksony mogą niespecyficznie unerwiać włókna mięśniowe i powodować, że mięśnie nabierają cech aksonu, który je unerwia. Na tej ścieżce „szybki” neuron ruchowy może przekształcić dowolne włókno mięśniowe w szybkokurczliwe włókno mięśniowe. Istnieją dowody zarówno na ścieżki selektywne, jak i nieselektywne w swoistości tworzenia synaps, co prowadzi do wniosku, że proces ten jest kombinacją kilku czynników.

Tworzenie synaps ośrodkowego układu nerwowego

Chociaż badania synaptogenezy w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są znacznie nowsze niż badania NMJ, istnieje obietnica powiązania informacji uzyskanych w NMJ z synapsami w OUN. Wiele podobnych struktur i podstawowych funkcji istnieje między dwoma typami połączeń neuronalnych. Na najbardziej podstawowym poziomie, zarówno synapsa OUN, jak i NMJ, mają zakończenie nerwowe, które jest oddzielone od błony postsynaptycznej szczeliną zawierającą wyspecjalizowany materiał zewnątrzkomórkowy. Obie struktury wykazują zlokalizowane pęcherzyki w miejscach aktywnych, skupione receptory na błonie postsynaptycznej i komórki glejowe, które otaczają cały szczelinę synaptyczną. Pod względem synaptogenezy obie synapsy wykazują zróżnicowanie błon przed- i postsynaptycznych po początkowym kontakcie między dwiema komórkami. Obejmuje to grupowanie receptorów, zlokalizowaną regulację w górę syntezy białek w miejscach aktywnych oraz przycinanie neuronów poprzez eliminację synaps.

Pomimo tych podobieństw w strukturze, istnieje zasadnicza różnica między tymi dwoma połączeniami. Synapsa OUN jest ściśle neuronalna i nie obejmuje włókien mięśniowych: z tego powodu OUN wykorzystuje różne cząsteczki neuroprzekaźników i receptory. Co ważniejsze, neurony w OUN często otrzymują wiele danych wejściowych, które muszą zostać przetworzone i zintegrowane w celu pomyślnego transferu informacji. Włókna mięśniowe są unerwione przez pojedyncze wejście i działają w całości lub w ogóle. W połączeniu z plastycznością charakterystyczną dla połączeń neuronalnych OUN, łatwo zauważyć, jak coraz bardziej złożone mogą być obwody OUN.

Czynniki regulujące synaptogenezę w OUN

Sygnalizacja

Główną metodą sygnalizacji synaptycznej w NMJ jest wykorzystanie neuroprzekaźnika acetylocholiny i jej receptora. Homologem OUN jest glutaminian i jego receptory, a jednym z nich o szczególnym znaczeniu jest receptor N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Wykazano, że aktywacja receptorów NMDA inicjuje synaptogenezę poprzez aktywację dalszych produktów. Podwyższony poziom aktywności receptora NMDA podczas rozwoju pozwala na zwiększony napływ wapnia, który działa jako sygnał wtórny. Ostatecznie, natychmiastowe wczesne geny (IEG) są aktywowane przez czynniki transkrypcyjne, a białka wymagane do różnicowania neuronów ulegają translacji. Funkcja receptora NMDA jest związana z receptorem estrogenowym w neuronach hipokampa. Eksperymenty przeprowadzone z estradiolem pokazują, że ekspozycja na estrogen znacząco zwiększa gęstość synaptyczną i stężenie białka.

Sygnalizacja synaptyczna podczas synaptogenezy jest nie tylko zależna od aktywności, ale jest również zależna od środowiska, w którym znajdują się neurony. Na przykład neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) jest wytwarzany przez mózg i reguluje kilka funkcji w rozwijającej się synapsie, w tym wzmocnienie uwalniania przekaźników, zwiększone stężenie pęcherzyków i biosyntezę cholesterolu. Cholesterol jest niezbędny dla synaptogenezy, ponieważ tratwy lipidowe, które tworzy, zapewniają rusztowanie, na którym mogą wystąpić liczne interakcje sygnalizacyjne. Mutanty BDNF-null wykazują znaczące defekty we wzroście neuronów i tworzeniu synaps. Oprócz neurotrofin, cząsteczki adhezyjne do komórek są również niezbędne do synaptogenezy. Często wiązanie presynaptycznych cząsteczek adhezyjnych komórek z ich postsynaptycznymi partnerami wyzwala specjalizacje ułatwiające synaptogenezę. Rzeczywiście, defekt genów kodujących neuroliginę , cząsteczkę adhezji komórkowej znajdującą się w błonie postsynaptycznej, powiązano z przypadkami autyzmu i upośledzenia umysłowego. Wreszcie, wiele z tych procesów sygnalizacyjnych może być regulowanych przez metaloproteinazy macierzy (MMP), ponieważ celem wielu MMP są te specyficzne cząsteczki adhezji komórkowej.

Morfologia

Specjalną strukturą znajdującą się w OUN, która umożliwia wiele wejść, jest kręgosłup dendrytyczny , wysoce dynamiczne miejsce synaps pobudzających. Ten dynamizm morfologiczny wynika ze specyficznej regulacji cytoszkieletu aktynowego, co z kolei pozwala na regulację tworzenia synaps. Kolce dendrytyczne wykazują trzy główne morfologie: filopodia, cienkie kolce i kolce grzybów. Filopodia odgrywają rolę w synaptogenezie poprzez inicjację kontaktu z aksonami innych neuronów. Filopodia nowych neuronów mają tendencję do łączenia się z wielokrotnie synapsowanymi aksonami, podczas gdy filopodia dojrzałych neuronów mają tendencję do kojarzenia się z miejscami pozbawionymi innych partnerów. Dynamika kolców pozwala na przekształcenie filopodiów w kolce grzybów, które są głównymi miejscami receptorów glutaminianu i transmisji synaptycznej.

Wzbogacenie środowiska

Szczury wychowane ze wzbogaceniem środowiska mają o 25% więcej synaps niż zwierzęta kontrolne. Efekt ten pojawia się, gdy bezpośrednio po urodzeniu, po odsadzeniu lub w okresie dojrzałości odczuwane jest bardziej stymulujące środowisko. Stymulacja wpływa nie tylko na synaptogenezę na neurony piramidalne, ale także na neurony gwiaździste .

Wkład rodziny białek Wnt

Rodzina ( Wnt ) obejmuje kilka embrionalnych morfogenów, które przyczyniają się do tworzenia wczesnych wzorców w rozwijającym się zarodku. Ostatnio pojawiły się dane pokazujące, że rodzina białek Wnt odgrywa rolę w późniejszym rozwoju tworzenia i plastyczności synaps . Wkład Wnt w synaptogenezę został zweryfikowany zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak iw połączeniu nerwowo-mięśniowym .

Ośrodkowy układ nerwowy

Członkowie rodziny Wnt przyczyniają się do tworzenia synaps w móżdżku poprzez indukcję presynaptycznego i postsynaptycznego tworzenia terminali. Ten region mózgu, zawiera trzy główne komórki neuronów types- komórek Purkinjego , ziarnistych komórek i włókien omszony komórek. Ekspresja Wnt-3 przyczynia się do wzrostu neurytów komórek Purkinjego i tworzenia synaps. Komórki ziarniste wyrażają Wnt-7a, aby promować rozprzestrzenianie się i rozgałęzianie aksonów w ich partnerze synaptycznym, komórkach włókien kiciastych. Wsteczne wydzielanie Wnt-7a do komórek włókien kiciastych powoduje powiększenie stożka wzrostu poprzez rozprzestrzenianie się mikrotubul . Ponadto sygnalizacja wsteczna Wnt-7a rekrutuje pęcherzyki synaptyczne i białka presynaptyczne do strefy aktywności synaptycznej . Wnt-5a pełni podobną funkcję na postsynaptycznych komórkach ziarnistych; ten Wnt stymuluje tworzenie receptorów i tworzenie klastrów białka rusztowania PSD-95 .

W hipokampie Wnt w połączeniu z aktywnością elektryczną komórki sprzyjają tworzeniu synaps. Wnt7b ulega ekspresji w dojrzewających dendrytach, a ekspresja receptora Wnt Frizzled (Fz) silnie wzrasta wraz z tworzeniem się synaps w hipokampie. Aktywacja receptora glutaminianu NMDA zwiększa ekspresję Wnt2. Długoterminowe wzmocnienie (LTP) z powodu aktywacji NMDA i późniejszej ekspresji Wnt prowadzi do lokalizacji Fz-5 w postsynaptycznej strefie aktywnej. Ponadto sygnalizacja Wnt7a i Wnt2 po LTP za pośrednictwem receptora NMDA prowadzi do zwiększonej arboryzacji dendrytycznej i reguluje indukowaną aktywnością plastyczność synaptyczną. Blokowanie ekspresji Wnt w hipokampie łagodzi te zależne od aktywności efekty poprzez zmniejszenie arboryzacji dendrytycznej, a następnie złożoności synaptycznej.

Połączenie nerwowo-mięśniowe

Podobne mechanizmy działania Wnts w ośrodkowym układzie nerwowym obserwuje się również w połączeniu nerwowo-mięśniowym (NMJ). U Drosophila mutacje NMJ w receptorze Wnt5 Derailed (drl) zmniejszają liczbę i gęstość stref aktywnych synaptycznych. Głównym neuroprzekaźnikiem w tym systemie jest glutaminian. Wnt jest potrzebny do lokalizacji receptorów glutaminergicznych na postsynaptycznych komórkach mięśniowych. W rezultacie mutacje Wnt zmniejszają wywoływane prądy w mięśniu postsynaptycznym.

W NMJ kręgowców ekspresja neuronów ruchowych Wnt-11r przyczynia się do tworzenia skupisk receptora acetylocholiny (AChR) w postsynaptycznej gęstości komórek mięśniowych. Wnt-3 jest wyrażany przez włókna mięśniowe i jest wydzielany wstecznie do neuronów ruchowych. W neuronach ruchowych Wnt-3 współpracuje z Agrin, aby promować powiększanie stożka wzrostu, rozgałęzianie aksonów i tworzenie skupisk pęcherzyków synaptycznych.

Bibliografia