Termogenina - Thermogenin

UCP1
Identyfikatory
Skróty UCP1 , SLC25A7, UCP, białko rozprzęgające 1
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 113730 MGI : 98894 HomoloGene : 22524 GeneCards : UCP1
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez

7350

22227
Zespół

ENSG00000109424

ENSMUSG00000031710
UniProt

P25874

P12242
RefSeq (mRNA)

NM_021833

NM_009463
RefSeq (białko)

NP_068605

NP_033489
Lokalizacja (UCSC) Chr 4: 140,56 – 140,57 Mb Chr 8: 83,29 – 83,3 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Termogenina (zwana przez odkrywców białkiem rozprzęgającym, a obecnie znana jako białko rozprzęgające 1 lub UCP1 ) jest mitochondrialnym białkiem nośnikowym występującym w brązowej tkance tłuszczowej (BAT). Wykorzystywany jest do wytwarzania ciepła poprzez termogenezę bez dreszczy i w istotny sposób przyczynia się do przeciwdziałania utracie ciepła u niemowląt, która w innym przypadku miałaby miejsce ze względu na wysoki stosunek powierzchni do objętości.

Mechanizm

Mechanizm aktywacji termogeniny: W ostatnim etapie poprzez obecność wolnych kwasów tłuszczowych uwalniana jest inhibicja termogeniny. Kaskada jest inicjowane przez wiązanie noradrenaliny do komórek p 3- adrenergicznych.

UCP to białka transbłonowe, które zmniejszają gradient protonów generowany podczas fosforylacji oksydacyjnej. Robią to poprzez zwiększenie przepuszczalności wewnętrznej błony mitochondrialnej, umożliwiając protonom wpompowanym do przestrzeni międzybłonowej powrót do macierzy mitochondrialnej. Wytwarzanie ciepła za pośrednictwem UCP1 w brązowym tłuszczu odłącza łańcuch oddechowy, umożliwiając szybkie utlenianie substratu przy niskim tempie produkcji ATP. UCP1 jest powiązany z innymi mitochondrialnymi transporterami metabolitów, takimi jak translokator nukleotydów adeninowych, kanał protonowy w błonie wewnętrznej mitochondriów, który umożliwia translokację protonów z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów do macierzy mitochondrialnej . UCP1 ogranicza się do brązowej tkanki tłuszczowej , gdzie zapewnia mechanizm ogromnej zdolności tkanki do wytwarzania ciepła.

UCP1 jest aktywowany w brunatnej komórce tłuszczowej przez kwasy tłuszczowe i hamowany przez nukleotydy. Kwasy tłuszczowe są uwalniane przez następującą kaskadę sygnalizacyjną: Zaciski współczulnego układu nerwowego uwalniają noradrenalinę na receptor adrenergiczny beta-3 na błonie komórkowej . To aktywuje cyklazę adenylylową , która katalizuje konwersję ATP do cyklicznego AMP (cAMP). cAMP aktywuje kinazę białkową A , powodując uwolnienie jej aktywnych podjednostek C od regulatorowych podjednostek R. Aktywna kinaza białkowa A z kolei fosforyluje lipazę triacyloglicerolową , tym samym ją aktywując. Konwertuje lipazy triacylogliceroli do wolnych kwasów tłuszczowych, które aktywują UCP1, zastępując hamowania spowodowane nukleotydów purynowych ( PKB i ADP ). Podczas zakończenia termogenezy, termogenina jest inaktywowana, a pozostałe kwasy tłuszczowe są usuwane poprzez utlenianie, umożliwiając komórce powrót do normalnego stanu oszczędzania energii.

Model dostępu naprzemiennego dla UCP1 z H+ jako podłożem

UCP1 jest bardzo podobny do białka nośnikowego ATP/ADP lub translokatora nukleotydów adeninowych ( ANT ). Proponowany model dostępu naprzemiennego dla UCP1 opiera się na podobnym mechanizmie ANT. Podłoże wchodzi do półotwartej białka UCP1 z cytoplazmy stronie membrany, białko zamyka cytoplazmatyczną bok tak, podłoże jest zamknięte w białko, a następnie po stronie matrycy białka otwiera się, dzięki czemu podłoże będzie udostępniony macierzy mitochondrialnej . Otwieranie i zamykanie białka odbywa się poprzez zaciskanie i rozluźnianie mostków solnych na powierzchni błony białka. Uzasadnienie tego modelowania UCP1 na ANT znajduje się w wielu konserwowanych resztach między dwoma białkami, które są aktywnie zaangażowane w transport substratu przez błonę. Oba białka są integralnymi białkami błonowymi , zlokalizowanymi w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i mają podobny wzór mostków solnych, reszt proliny i hydrofobowych lub aromatycznych aminokwasów, które mogą się zamykać lub otwierać w stanie cytoplazmatycznym lub macierzy.

Ewolucja

UCP1 ulega ekspresji w brunatnej tkance tłuszczowej, która funkcjonalnie występuje tylko u owadów . Gen UCP1, czyli termogenina, prawdopodobnie powstał u przodka współczesnych kręgowców , ale początkowo nie pozwalał naszemu przodkowi kręgowców na wykorzystanie termogenezy bez dreszczy do ogrzewania . Dopiero generacji ciepła adaptacyjnie wybiera się w łożyska potomków ssaków tego wspólnego przodka UCP1 rozwinęła obecną funkcję brunatnej tkanki tłuszczowej w celu zapewnienia dodatkowego ciepła. Podczas gdy UCP1 odgrywa kluczową rolę termogeniczną u wielu ssaków łożyskowych, szczególnie tych o małych rozmiarach ciała i tych, które hibernują, gen UCP1 utracił funkcjonalność w kilku liniach o dużych ciałach (np. konie , słonie , krowy morskie , wieloryby i góralki ) i linie o niskim tempie przemian metabolicznych (np. łuskowce , pancerniki , leniwce i mrówkojady ). Ostatnie odkrycia niegenerujących ciepła ortologów UCP1 u ryb i torbaczy , innych potomków przodków współczesnych kręgowców, pokazują, że ten gen został przekazany wszystkim współczesnym kręgowcom, ale poza ssakami łożyskowymi żaden nie ma zdolności wytwarzania ciepła. Sugeruje to dalej, że UCP1 miał inny pierwotny cel i faktycznie analizy filogenetyczne i sekwencyjne wskazują, że UCP1 jest prawdopodobnie zmutowaną formą dikarboksylanowego białka nośnikowego, które przystosowało się do termogenezy u ssaków łożyskowych.

Historia

Naukowcy z lat 60. badający brązową tkankę tłuszczową odkryli, że oprócz wytwarzania większej ilości ciepła niż typowe dla innych tkanek, brązowa tkanka tłuszczowa wydawała się zwierać lub rozprzęgać sprzężenie oddechowe. Białko rozprzęgające 1 zostało odkryte w 1978 roku przez Davida Nichollsa, Vibeke Bernson i Gillian Heaton i okazało się, że jest białkiem odpowiedzialnym za ten efekt rozprzęgania. UCP1 został później po raz pierwszy oczyszczony w 1980 roku i po raz pierwszy sklonowany w 1988 roku.

Rozprzęgające białko dwa (UCP2), homolog UCP1, zostało zidentyfikowane w 1997 roku. UCP2 lokalizuje się w wielu różnych tkankach i uważa się, że bierze udział w regulacji reaktywnych form tlenu (ROS). W ostatniej dekadzie zidentyfikowano trzy dodatkowe homologi UCP1, w tym UCP3 , UCP4 i UCP5 (znane również jako BMCP1 lub SLC25A14).

Znaczenie kliniczne

Metody dostarczania UCP1 do komórek poprzez terapię transferu genów lub metody jego regulacji w górę są ważnym kierunkiem badań nad leczeniem otyłości, ze względu na ich zdolność do rozpraszania nadmiaru zapasów metabolicznych.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki