Tikagrelor - Ticagrelor
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Brilinta, Brilique, inne |
| Inne nazwy | AZD-6140 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a611050 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 36% |
| Wiązanie białek | >99,7% |
| Metabolizm | Wątroba ( CYP3A4 ) |
| Okres półtrwania eliminacji | 7 godz. (tikagrelor), 8,5 godz. ( aktywny metabolit AR-C124910XX) |
| Wydalanie | Przewód żółciowy |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.114.746 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S |
| Masa cząsteczkowa | 522,57 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Tikagrelor , sprzedawany m.in. pod marką Brilinta , to lek stosowany w profilaktyce udaru mózgu , zawału serca i innych zdarzeń u osób z ostrym zespołem wieńcowym , czyli problemami z ukrwieniem tętnic wieńcowych . Działa jako agregację płytek inhibitora przez antagonizowanie P2Y 12 receptor. Lek jest produkowany przez firmę AstraZeneca .
Został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej w grudniu 2010 roku, a w Stanach Zjednoczonych w lipcu 2011 roku.
Środek odwracający, bentracymab , jest badany pod kątem zastosowania w przypadku poważnych lub zagrażających życiu krwotoków .
Zastosowania medyczne
Wskazaniem FDA do stosowania tikagreloru jest zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru mózgu u osób z ostrym zespołem wieńcowym lub przebytym zawałem mięśnia sercowego.
Tikagrelor stosuje się w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym (na przykład udarowi lub zawałowi serca ) u różnych kategorii pacjentów. Lek łączy się z kwasem acetylosalicylowym, chyba że ten ostatni jest przeciwwskazany. W badaniu PLATO stwierdzono wyższość tikagreloru nad klopidogrelem pod względem zmniejszenia częstości zgonów z przyczyn naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. Analiza post-hoc podgrup w badaniu PLATO sugerowała zmniejszenie śmiertelności całkowitej po zastosowaniu tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST. Jednak odkrycie to należy traktować jedynie jako eksploracyjne, ponieważ nie było to pierwszorzędowy punkt końcowy badania PLATO. Kolejne badania również okazały się niewystarczające w ocenie korzyści całkowitej śmiertelności po zastosowaniu tikagreloru. Konieczne są dalsze badania w celu uzyskania statystycznie istotnych wyników dla całkowitej śmiertelności po zastosowaniu tikagreloru, zanim będzie można je przekonująco zastosować w praktyce klinicznej.
Zgodnie z wytycznymi ESC 2017 podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) z użyciem tikagreloru w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (aspiryną) jest preferowaną metodą leczenia pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST lub bez, niezależnie od początkowej strategii leczenia – inwazyjnej lub nieinwazyjnej. inwazyjne ( poziom wiarygodności IB ), jednak jeśli istnieje plan przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), podawanie trombolizy lub obecność innych czynników chorego (np. wysokie ryzyko krwawienia) zaleca się inne leki przeciwpłytkowe. Aktualizacja 2016 ACC/AHA Guideline Focused on Duration of Dual Antiplatelet Therapy zawiera podobne zalecenia, chociaż z niższym poziomem wiarygodności (IIaB). Co więcej, skoncentrowana aktualizacja ESC z 2017 r. dotycząca czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej pozwala lekarzom na podawanie tikagreloru pacjentom ze stabilną chorobą wieńcową poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po uwzględnieniu ryzyka zakrzepicy i krwotoku.
U osób z małym udarem niedokrwiennym serca nie-sercowo-zatorowym lub TIA wysokiego ryzyka monoterapia tikagrelorem nie osiągnęła istotności statystycznej w zmniejszaniu złożonego udaru, zawału mięśnia sercowego lub zgonu w porównaniu z aspiryną pomimo redukcji liczbowej. Tikagrelor w skojarzeniu z aspiryną okazał się skuteczniejszy niż sam kwas acetylosalicylowy pod względem zmniejszenia liczby udarów lub zgonów po 30 dniach w dużym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu THALES; jednak ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego krwawienia. Chociaż przemawia za rolą krótkoterminowej podwójnej terapii przeciwpłytkowej po niewielkim udarze niedokrwiennym lub TIA wysokiego ryzyka, nie ma obecnie opublikowanych bezpośrednich porównań między tikagrelorem i aspiryną a obecnym standardem leczenia w tej kohorcie klopidogrelu w skojarzeniu aspiryna. Aby wyjaśnić rolę tikagreloru w praktyce klinicznej po udarze mózgu, potrzebne są dalsze badania na ten temat (w tym wyniki trwającego obecnie badania CHANCE-2). W badaniach klinicznych, w których stosowano tikagrelor w monoterapii i tikagrelor w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z samą aspiryną w niewielkim udarze niedokrwiennym mózgu lub TIA wysokiego ryzyka, podgrupa pacjentów ze zwężeniem tętnic wewnątrzczaszkowych lub zewnątrzczaszkowych po tej samej stronie miała wyższe bezwzględne ryzyko nawrotu udaru i większe korzyści niż podgrupa bez zwężenia po tej samej stronie. Jednak te analizy w podgrupach tylko generowały hipotezy.
Badanie porównujące tikagrelor i klopidogrel u uczestników z ostrym zespołem wieńcowym (PLATO Trial) wykazało, że uczestnicy leczeni tikagrelorem mieli mniejsze ryzyko zgonów związanych z zakażeniem. Badanie Targeting Platelet-Leukocyte Aggregates in Pneumonia With Tikagrelor (XANTHIPPE) wykazało poprawę czynności płuc u uczestników hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc z użyciem tikagreloru.
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniami do stosowania tikagreloru są czynne krwawienie, zwiększone ryzyko bradykardii, jednoczesne leczenie tikagrelorem i silnymi inhibitorami cytochromu P-450 3A (CYP3A4) oraz umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na tikagrelor.
Niekorzystne skutki
Częstymi działaniami niepożądanymi są zwiększone ryzyko krwawienia (które może być ciężkie) i duszność (duszność). Duszność jest zwykle przemijająca i ma nasilenie łagodne do umiarkowanego, z większym ryzykiem w < 1 miesiącu, 1–6 mies. i >6 mies. obserwacji w porównaniu z klopidogrelem. Przerwanie terapii jest rzadkie, chociaż niektórzy pacjenci nie kontynuują leczenia lub nie zmieniają terapii. Należy jednak uspokoić pacjentów, aby kontynuowali leczenie, ponieważ tikagrelor nie ma wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo w ostrym zespole wieńcowym (ACS). Ponadto nie ma związku między dusznością a niekorzystnymi zmianami czynności serca i płuc u pacjentów bez OZW, niewydolności serca lub istotnej choroby płuc na początku badania.
Przerwy komorowe ≥3 sekundy mogą wystąpić u pacjentów z OZW w pierwszym tygodniu leczenia, ale prawdopodobnie są one w większości bezobjawowe i przemijające, nie powodując nasilenia klinicznych działań niepożądanych związanych z bradykardią. Zaleca się ostrożność podczas stosowania tikagreloru u pacjentów z zaawansowaną chorobą węzła zatokowo-przedsionkowego . Skórne reakcje alergiczne, takie jak wysypka i swędzenie , obserwowano u mniej niż 1% pacjentów.
Interakcje
Inhibitory enzymu wątrobowego CYP3A4, takie jak ketokonazol i prawdopodobnie sok grejpfrutowy , zwiększają stężenie tikagreloru w osoczu krwi i w konsekwencji mogą prowadzić do krwawień i innych działań niepożądanych. Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4 i wiadomo, że zwiększa stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4; jest jednak mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała znaczenie kliniczne dla atorwastatyny i symwastatyny w zalecanych dawkach. Induktory CYP3A4, na przykład ryfampicyna i prawdopodobnie ziele dziurawca , mogą zmniejszać skuteczność tikagreloru. Nie ma dowodów na interakcje za pośrednictwem CYP2C9 .
Lek hamuje również glikoproteinę P (P-gp), co prowadzi do zwiększenia stężenia digoksyny , cyklosporyny i innych substratów P-gp w osoczu . Inhibitory P-gp nie wpływają znacząco na poziomy tikagreloru i AR-C124910XX (aktywnego metabolitu tikagreloru utworzonego przez O-deetylowanie).
W podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) zaleca się stosowanie aspiryny w małych dawkach (75–100 mg na dobę) z tikagrelorem. Połączenie tikagreloru z dawkami aspiryny większymi niż 100 mg na dobę może być mniej skuteczne.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Jak tienopirydyny prasugrelu , klopidogrelu i tiklopidyny , bloki Tikagrelor adenozyny (ADP) receptorów podtypu P2Yi 12 . W przeciwieństwie do innych leków przeciwpłytkowych tikagrelor ma inne miejsce wiązania niż ADP, co czyni go antagonistą allosterycznym , a blokada jest odwracalna. Ponadto lek nie wymaga aktywacji wątroby , co może działać lepiej u pacjentów z wariantami genetycznymi dotyczącymi enzymu CYP2C19 (choć nie jest pewne, czy klopidogrel jest pod wpływem tych wariantów istotnie).
Farmakokinetyka
Tikagrelor jest szybko wchłaniany z jelit, biodostępność wynosi 36% i osiąga maksymalne stężenie po około 1,5 godziny. Główny metabolit, AR-C124910XX, jest szybko tworzony przez CYP3A4 przez dehydroksyetylowanie w pozycji 5 pierścienia cyklopentanowego. Osiąga szczyt po około 2,5 godzinach. Zarówno tikagrelor, jak i AR-C124910XX wiążą się z białkami osocza (>99,7%) i oba są aktywne farmakologicznie. Stężenia w osoczu krwi są liniowo zależne od dawki do 1260 mg (siedmiokrotna dawka dobowa). Metabolit osiąga 30-40% stężeń tikagreloru w osoczu. Lek i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią i kałem .
Stężenia tikagreloru w osoczu są nieznacznie podwyższone (12-23%) u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego oraz pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszają się u pacjentów, którzy identyfikowali się jako „czarni” i tych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. U Japończyków stężenia są o 40% wyższe niż u rasy białej lub 20% po korekcie masy ciała. Lek nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Zgodnie z odwracalnym sposobem działania tikagrelor działa szybciej i krócej niż klopidogrel. Oznacza to, że należy go przyjmować dwa razy, a nie raz dziennie, co jest niekorzystne z punktu widzenia podatności , ale jego skutki są szybciej odwracalne, co może być przydatne przed zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.
Chemia
Tikagrelor jest analogiem nukleozydu : pierścień cyklopentanowy jest podobny do cukrowej rybozy , a bogaty w azot układ pierścieni aromatycznych przypomina nukleozasadę purynową , nadając cząsteczce ogólne podobieństwo do adenozyny . Substancja ma niską rozpuszczalność i niską przepuszczalność zgodnie z Systemem Klasyfikacji Biofarmaceutyków .
|
Tikagrelor jako analog nukleozydowy
|
Dla porównania nukleozydowa adenozyna
|
Z klopidogrelem
Badanie PLATO wykazało, że tikagrelor miał lepsze wskaźniki śmiertelności niż klopidogrel (9,8% vs. 11,7%, p <0,001) w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym . Pacjenci otrzymujący tikagrelor byli mniej narażeni na śmierć z przyczyn naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu, ale mieli większe szanse na krwawienie nie śmiertelne (16,1% vs 14,6%, p=0,0084) i wyższy odsetek poważnych krwawień niezwiązanych z tętnicą wieńcową pomostowanie (4,5% vs 3,8%, p=0,03). Podczas gdy w grupie pacjentów leczonych tikagrelorem było więcej przypadków śmiertelnych krwawień śródczaszkowych, było znacznie mniej przypadków śmiertelnych krwawień pozaczaszkowych, co prowadziło do ogólnego neutralnego wpływu na śmiertelne lub zagrażające życiu krwawienia w porównaniu z klopidogrelem (p=0,70). Częstość występowania poważnych krwawień nie różniła się. Odstawienie badanego leku z powodu działań niepożądanych występowało częściej w przypadku tikagreloru niż klopidogrelu (u 7,4% pacjentów vs. 6,0%, p<0,001).
Badanie PLATO wykazało statystycznie nieistotny trend w kierunku gorszych wyników leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem wśród pacjentów ze Stanów Zjednoczonych objętych badaniem – którzy obejmowały 1800 z łącznej liczby 18 624 pacjentów. Współczynnik ryzyka faktycznie odwrócony dla złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego (zgon, zawał mięśnia sercowego lub udar): 12,6% dla pacjentów otrzymujących tikagrelor i 10,1% dla pacjentów otrzymujących klopidogrel (HR = 1,27). Niektórzy uważają, że wyniki mogą wynikać z różnic w dawkach podtrzymujących aspiryny, które są wyższe w Stanach Zjednoczonych. Inni twierdzą, że centralne komisje orzekające wykryły dodatkowe 45 MI w grupie klopidogrelu (porównawczej), ale żadnego w grupie tikagreloru, co poprawiło wyniki MI po zastosowaniu tikagreloru. Bez tego rozstrzygnięcia pierwotne wyniki skuteczności badań nie powinny być znaczące.
Ponadto istnieją pewne spory dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru u pacjentów azjatyckich. Jak wspomniano wcześniej, tikagrelor zapewnia znaczne korzyści w postaci zakrzepicy, ale jednocześnie zwiększa ryzyko krwawienia. Ma to szczególne znaczenie dla osobników azjatyckich, ponieważ są one dobrze znane ze skłonności do krwawień. Obecne dowody dotyczące stosunku korzyści do ryzyka tikagreloru w tej wrażliwej populacji są nieco kontrowersyjne. Niektóre metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (RCT) sugerowały, że tikagrelor wiązał się ze zwiększeniem częstości występowania poważnych zdarzeń krwotocznych, czemu nie towarzyszyły korzyści związane z niedokrwieniem u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Jednak te metaanalizy opierały się głównie na wynikach dwóch RCT o stosunkowo małej wielkości próby i innych pułapkach w projektowaniu, co uniemożliwia badaczom uogólnianie na całą populację azjatycką. Z drugiej strony niedawna metaanaliza badań obserwacyjnych sugerowała, że tikagrelor zapewnia korzyści niedokrwienne (głównie poprzez zmniejszenie ryzyka udaru) bez znaczącego wzrostu poważnych krwawień. Warunki „rzeczywiste” dały silne wsparcie dla tego badania, niemniej jednak dalsze wysokiej jakości badania mają kluczowe znaczenie dla dostarczenia konkretnych zaleceń dla praktyki klinicznej.
Z prasugrelem
W 2019 roku opublikowano wyniki badania ISAR-REACT 5 porównującego tikagrelor i prasugrel u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.
Badania
Test in vitro i badanie na mysim modelu 2019 opublikowane w JAMA Cardiology wykazały działanie przeciwbakteryjne przeciwko opornym na antybiotyki bakteriom Gram-dodatnim, w tym opornym na metycylinę gronkowcom złocistym (MRSA) i wankomycynie opornym Enterococcus (VRE). Co ważne, w badaniu tym wykorzystano stężenia tikagreloru do działania bakteriobójczego, które znacznie przekraczały wartości osiągane przy standardowych dawkach po ostrym zespole wieńcowym (ACS). W retrospektywnym badaniu kohortowym stwierdzono, że pacjenci leczeni konwencjonalnymi dawkami tikagreloru z powodu OZW byli powiązani ze zmniejszeniem o 64% ryzyka zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi w pierwszym roku leczenia tikagrelorem po OZW w porównaniu z klopidogrelem. Duńskie obserwacyjne badanie kohortowe również wykazało niższe roczne ryzyko bakteriemii Staphylococcus aureus u pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Odkrycia te są ograniczone przez projekt badania, ale uzasadniają dalsze randomizowane badania na ludziach, aby ocenić praktyczność tikagreloru jako antybiotyku .
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Tikagrelor” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.