ZFPM2 - ZFPM2
Białko palca cynkowego ZFPM2 , czyli białko palca cynkowego, członek rodziny FOG 2 , ale także określane jako Przyjaciel GATA2, Przyjaciel GATA-2, FOG2 lub FOG-2 , jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez ZFPM2 a u myszy przez Zfpm2 gen .
Cynku palec Niezawierające Białko kodowane przez ten gen jest powszechnie wyrażane członkiem rodziny mgłę regulatorów od czynników transkrypcyjnych . Rodzina składa się z genów ZFPM1 i ZFPM2 u ludzi oraz genów Zfpm1 i Zfpm2 u myszy. Jej członkowie mogą działać jako koaktywatory i/lub korepresory modulujące aktywność czynników transkrypcyjnych GATA . Oznacza to, że białko ZFPM2 wydaje się być zdolne do bezpośredniego oddziaływania, a tym samym albo wzmacnia, albo tłumi zdolność czynników transkrypcyjnych GATA do stymulowania ekspresji ich docelowych genów; kierunek działania ZFPM2 zależy od kontekstu sekcji promotorowych różnych genów docelowych GATA.
Białko ZFPM2 oddziałuje głównie z GATA4, ale także z czynnikami transkrypcyjnymi GATA2 , GATA5 i GATA6 . Interakcja białka ZFPM2 z GATA4 jest godna uwagi w kontrolowaniu rozwoju embrionalnego różnych tkanek, w szczególności serca, przepony i gonad . Odpowiednio mutacje ZFPM2 są odpowiedzialne za niektóre formy wrodzonych wad serca , wrodzonych przepuklin przeponowych i niejednoznacznych narządów płciowych u myszy i ludzi.
Gen
ZFPM2 gen znajduje się w szerokim zakresie gatunków zwierząt z linii dla ludzi. Ludzki gen znajduje się na długim ramieniu „q” chromosomu 8 w pozycji 23.1 (tj. 8q23.1) i składa się z 9 eksonów . Odpowiednik mysiego genu, Zfpm2 , znajduje się na chromosomie 15 i składa się z 8 eksonów. Knockout z ZFPM2 jest zarodkowych śmiertelna u myszy, z myszy śmierci z dnia zarodkowego 12.5-15.5 ze względu na wrodzone wady serca (cienka mięśnia sercowego komory , wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego , a tetralogii Fallot zniekształceń. ZFPM2 ekspresji u myszy jest również wymagane dla normalnego rozwoju z gonad , płuc i przepony.
Białko
Zarówno ludzkie, jak i mysie białka ZFPM2 składają się ze 1151 aminokwasów i ulegają ekspresji w różnych tkankach. Białko ludzkie jest wyrażane na stosunkowo wysokim poziomie w jajniku i endometrium dorosłej macicy, podczas gdy białko mysie jest wyrażane na stosunkowo wysokim poziomie w móżdżku ośrodkowego układu nerwowego i, we wczesnych stadiach jego rozwoju, w sercu. Ludzki ZFPM2 zawiera 8 motywów strukturalnych palca cynkowego i oddziałuje bezpośrednio z różnymi członkami rodziny czynników transkrypcyjnych GATA, aby zmodyfikować ich zdolność do stymulowania ekspresji genów docelowych. Na przykład, wykazano, że wiąże się bezpośrednio z N-końcowym palcem cynkowym czynnika transkrypcyjnego GATA4, hamując jego zdolność do stymulowania ekspresji genu docelowego w układzie modelowym in vitro .
Skrajny koniec N białka ZFPM2 zawiera dwie domeny, z których jedna oddziałuje bezpośrednio z kompleksem Mi-2/NuRD (tj. remodeling nukleosomów i kompleks deacetylazy histonowej lub kompleks NuRD), a druga wiąże białka CTBP1 lub CTBP2 . Kompleks NuRD i CtBP są klasyfikowane jako korepresory . które działają w celu promowania zdolności ZFPM2 do hamowania zdolności białek GATA do stymulowania ekspresji ich docelowych genów.
Patofizjologia
ZFPM2 reguluje ekspresję niektórych genów docelowych GATA poprzez zwiększanie lub zmniejszanie zdolności czynników transkrypcyjnych GATA, głównie GATA3 , GATA4 , GATA5 i GATA6 , do stymulowania ekspresji ich genów docelowych. Interakcje z kompleksem NuRD lub CTBP mogą powodować, że ZFPM2 hamuje zdolność białek GATA3-6 do stymulowania ekspresji ich genów docelowych.
Trafność kliniczna
Wrodzona wada serca
Mutacje w genie ZFPM2 są odpowiedzialne za rzadkie i sporadyczne przypadki wrodzonej choroby serca . Należą do nich przypadki tetralogii Fallota , pnia tętniczego , uszkodzenia zastawki tętnicy płucnej w połączeniu z ubytkiem przegrody międzykomorowej , podwójnego wylotu prawej komory , transpozycji wielkich tętnic i przerwanego łuku aorty . Sporadyczne przypadki Tetralogii Fallota stwierdzono również w przypadkach, w których poziomy hipermetylacji w miejscach CpG w promotorze genu ZFPM2 były znacznie podwyższone; przypadki te były związane ze spadkiem poziomu mRNA w tkance serca dla ZFPM2 . Przypadki te prawdopodobnie odzwierciedlają rolę ZFPM2 w promowaniu funkcji GATA4 w rozwoju embrionalnym serca.
Wrodzona przepuklina przeponowa
Za sporadyczne przypadki wrodzonych przepuklin przeponowych odpowiadają heterozygotyczne mutacje genu ZFPM2 . To zaburzenie rozwoju może być przyczyną rozwoju wrodzonej dysplazji płuc i zaburzenia naczyń płucnych, które prowadzi do nadciśnienia płucnego . Uważa się, że te defekty są spowodowane haploinsufficiency w białku ZFPM2 i wynikającą z tego niezdolnością GATA4 do promowania prawidłowego rozwoju płuc.
Rozwój płci
Heterozygotyczne mutacje w genie ZFPM2 są odpowiedzialne za sporadyczne, bardzo rzadkie przypadki rodzinnej postaci zaburzeń rozwoju płci , niejednoznacznych narządów płciowych . Zaburzenie prawdopodobnie odzwierciedla haploinsufficiency białka ZFPM2 i wynikającą z tego zmniejszoną regulację GATA4 w promowaniu prawidłowego rozwoju gonad.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Fox AH, Liew C, Holmes M i in. (1999). „Kofaktory transkrypcyjne z rodziny FOG oddziałują z białkami GATA za pomocą wielu palców cynkowych” . EMBO J . 18 (10): 2812–22. doi : 10.1093/emboj/18.10.2812 . PMC 1171362 . PMID 10329627 .
- Crispino JD, Lodish MB, Thurberg BL, et al. (2001). „Właściwy rozwój naczyń wieńcowych i morfogeneza serca zależą od interakcji GATA-4 z kofaktorami FOG” . Geny Dev . 15 (7): 839–44. doi : 10.1101/gad.875201 . PMC 312667 . PMID 11297508 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości ludzkich i mysich sekwencji cDNA” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 99 (26): 16899-903. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Anttonen M, Ketola I, Parviainen H, et al. (2004). „FOG-2 i GATA-4 ulegają koekspresji w jajniku myszy i mogą modulować ekspresję substancji hamującej Mülleriana” . Biol. Odtwórz . 68 (4): 1333–40. doi : 10.1095/biolreprod.102.008599 . PMID 12606418 .
- Pizzuti A, Sarkozy A, Newton AL, et al. (2004). „Mutacje genu ZFPM2/FOG2 w sporadycznych przypadkach tetralogii Fallota”. Szum. Mutat . 22 (5): 372–7. doi : 10.1002/humu.10261 . PMID 14517948 . S2CID 21531781 .
- Hirai M, Ono K, Morimoto T, et al. (2004). „FOG-2 konkuruje z GATA-4 o koaktywator transkrypcji p300 i hamuje reakcje hipertroficzne w miocytach sercowych” . J. Biol. Chem . 279 (36): 37640-50. doi : 10.1074/jbc.M401737200 . PMID 15220332 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). „Status, jakość i ekspansja projektu cDNA pełnej długości NIH: Kolekcja genów ssaków (MGC)” . Genom Res . 14 (10B): 2121-7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Chan EM, Comer EM, Brown FC, et al. (2005). „Białko fuzyjne AML1-FOG2 w mielodysplazji” . Krew . 105 (11): 4523-6. doi : 10.1182/krew-2004-07-2762 . PMID 15705784 .
-
Ackerman KG, Herron BJ, Vargas SO i in. (2005). „Fog2 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju przepony i płuc u myszy i ludzi” . PLOS Genet . 1 (1): 58–65. doi : 10.1371/journal.pgen.0010101 . PMC 1183529 . PMID 16103912 .
- Lim J, Hao T, Shaw C, et al. (2006). „Sieć interakcji białko-białko dla ludzkich ataksji dziedzicznych i zaburzeń degeneracji komórek Purkinjego” . Komórka . 125 (4): 801-14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569 . S2CID 13709685 .
- Finelli P, Pincelli AI, Russo S, et al. (2007). „Zakłócenie przyjaciela genu GATA 2 (FOG-2) przez translokację chromosomową de novo t(8;10) wiąże się z wadami serca i dysgenezją gonad”. Clin. Genet . 71 (3): 195–204. doi : 10.1111/j.1399-0004.2007.00752.x . PMID 17309641 . S2CID 20572160 .
- Bleyl SB, Moshrefi A, Shaw GM, et al. (2007). "Geny kandydujące do wrodzonej przepukliny przeponowej z modeli zwierzęcych: sekwencjonowanie FOG2 i PDGFRalfa ujawnia rzadkie warianty u pacjentów z przepukliną przeponową" . Eur. J. Hum. Genet . 15 (9): 950-8. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201872 . PMID 17568391 .