Apolipoproteina A1 - Apolipoprotein A1
Apolipoproteina A1 to białko, które u ludzi jest kodowane przez gen APOA1 . Jako główny składnik cząstek HDL , odgrywa specyficzną rolę w metabolizmie lipidów . Tekst w raporcie z 2014 r. sugerował, że mRNA APOA1 jest regulowany przez endogennie eksprymowany antysensowny RNA.
Struktura
Gen APOA1 znajduje się na 11. chromosomie, a jego specyficzna lokalizacja to 11q23-q24. Gen zawiera 4 egzony. APOA1 koduje białko 28,1 kDa, które składa się z 243 aminokwasów; Na podstawie danych spektrometrii masowej zaobserwowano 21 peptydów.
Funkcjonować
Apolipoproteina A1 jest głównym składnikiem białkowym cząstek HDL w osoczu .
Chylomikrony wydzielane z enterocytów jelitowych również zawierają apo A1, ale w krwiobiegu jest on szybko przenoszony do HDL.
Białko, jako składnik cząsteczek HDL, umożliwia wypływ cząsteczek tłuszczu poprzez przyjmowanie tłuszczów z wnętrza komórek (w tym makrofagów w ścianach tętnic, które zostały przeładowane spożytymi tłuszczami z utlenionych cząsteczek LDL) do transportu (w wodzie na zewnątrz komórek) gdzie indziej, w tym z powrotem do cząstek LDL lub do wątroby w celu wydalenia.
Jest kofaktorem cholesterolacylotransferazy lecytynowej (LCAT), która jest odpowiedzialna za tworzenie większości estrów cholesterolu w osoczu . Apo A1 została również wyizolowana jako czynnik stabilizujący prostacyklinę (PGI2), a zatem może mieć działanie przeciwzakrzepowe. Wady kodującego ją genu są związane z niedoborami HDL, w tym z chorobą tangierską , oraz z ogólnoustrojową nieneuropatyczną amyloidozą .
ApoA1 jest często używany jako biomarker do przewidywania chorób sercowo-naczyniowych. Stosunek apoB-100/apoA1 (tj. LDL i większe cząstki w stosunku do cząstek HDL), jeszcze bardziej proporcje cząstek lipoprotein ( LDL / HDL ) mierzone NMR , zawsze wykazywały silniejszą korelację z częstością występowania zawału mięśnia sercowego niż starsze metody pomiaru lipidów transport w wodzie poza komórkami.
ApoA1 mierzy się rutynowo za pomocą testów immunologicznych, takich jak ELISA lub nefelometria .
Aplikacje
ApoA1 można wykorzystać do tworzenia nanodysków lipoproteinowych in vitro dla bezkomórkowych błonowych systemów ekspresyjnych.
Znaczenie kliniczne
Aktywność związana z wysokim HDL-C i ochroną przed chorobami serca
Jako główny składnik kompleksu lipoprotein o dużej gęstości ( ochronne cząsteczki „usuwające tłuszcz” ), apo A1 pomaga usuwać tłuszcze, w tym cholesterol , z białych krwinek w ścianach tętnic, dzięki czemu WBC jest mniej podatne na przeładowanie tłuszczem, przekształca się w komórki piankowate obumierają i przyczyniają się do postępującej miażdżycy . U pięciu z dziewięciu mężczyzn, u których stwierdzono mutację (E164X), w wieku co najmniej 35 lat, rozwinęła się przedwczesna choroba wieńcowa . Jeden z czterech mutantów apo A1 występuje w około 0,3% populacji japońskiej, ale występuje u 6% osób z niskim poziomem cholesterolu HDL.
ApoA-1 Milano jest naturalnie występującym mutantem apo A1, znalezionym w kilku rodzinach w Limone sul Garda we Włoszech, a dzięki pracy detektywistycznej w oparciu o dane genetyczne + drzewo genealogiczne, zidentyfikowany przez jednego osobnika, Giovanniego Pomarelli, w XVIII wieku . Opisany w 1980 roku był pierwszą znaną nieprawidłowością molekularną apolipoprotein . Paradoksalnie, nosiciele tej mutacji mają bardzo niski poziom HDL-C (HDL-cholesterol), ale nie zwiększają ryzyka chorób serca, często dożywając 100 lat lub starszych. Ta niezwykła obserwacja skłoniła włoskich badaczy do wyśledzenia tego, co się dzieje i doprowadziła do odkrycia apo A1 Milano (miasto Mediolan, oddalone o ~160 km, w którym znajdowało się laboratorium badacza). Biochemicznie apo A1 zawiera dodatkowymostek cysteinowy , co powoduje, że występuje jako homodimer lub jako heterodimer z apo A-II. Jednak zwiększona aktywność kardioprotekcyjna tego mutanta (która prawdopodobnie zależy od wypływu tłuszczu i cholesterolu) nie może być łatwo replikowana przez inne mutanty cysteiny.
Rekombinowane dimery apo A1 Milano sformułowane w liposomach mogą zredukować zmiany miażdżycowe w modelach zwierzęcych nawet o 30%. W małych badaniach klinicznych wykazano również, że Apo A1 Milano ma statystycznie istotny wpływ na zmniejszanie (cofanie) gromadzenia się płytki nazębnej na ścianach tętnic.
W badaniach na ludziach odwrócenie narastania płytki mierzono w ciągu pięciu tygodni.
Nowe haplotypy w obrębie klastra genów apolipoprotein AI-CIII-AIV
Ostatnio odkryto dwa nowe haplotypy podatności, tj. P2-S2-X1 i P1-S2-X1 w klastrze genów ApoAI-CIII-AIV na chromosomie 11q23, które dają około trzykrotnie wyższe ryzyko choroby wieńcowej u osób zdrowych i pacjenci z cukrzycą nieinsulinową.
Rola w innych chorobach
Polimorfizm AG/A w promotorze genu apo A1 powiązano z wiekiem, w którym pacjenci prezentowali chorobę Alzheimera . Ochrona przed chorobą Alzheimera przez apo A1 może polegać na synergicznym oddziaływaniu z alfa-tokoferolem . Amyloid odkładający się w kolanie po operacji składa się głównie z apo A1 wydzielanego z chondrocytów ( komórek chrząstki ). Wiele różnych objawów amyloidozy jest związanych z rzadkimi mutantami Apo A1.
Apo AI wiąże się z lipopolisacharydem lub endotoksyną i odgrywa główną rolę w działaniu HDL przeciwko endotoksynom.
W jednym badaniu wykryto spadek poziomów apo A1 w CSF , mózgu i tkankach obwodowych pacjentów ze schizofrenią .
Epistatyczny wpływ apo A1
Apolipoproteina A1 i APOE oddziałują epistatycznie, modulując poziomy triglicerydów u pacjentów z chorobą wieńcową. Indywidualnie, ani apo A1 ani apo E nie były związane z poziomami triglicerydów (TG), ale epistaza parami (model addytywny x addytywny) badała ich znaczący wkład synergiczny z podwyższonymi poziomami TG (P<0,01).
Czynniki wpływające na aktywność apo A1
Wytwarzanie Apo A1 jest zmniejszane przez kalcytriol , a zwiększane przez lek, który ją antagonizuje.
Wysiłek fizyczny lub leczenie statynami mogą powodować wzrost poziomów HDL-C poprzez indukcję wytwarzania apo A1, ale zależy to od polimorfizmu promotora G/A.
Interakcje
Wykazano, że apolipoproteina A1 wchodzi w interakcje z:
Potencjalni partnerzy wiążący
Prekursor wiążący apolipoproteinę A1, krewny APOA-1 w skrócie APOA1BP , ma przewidywane oddziaływanie biochemiczne z białkiem zawierającym domenę kinazy węglowodanowej . Związek między tymi dwoma białkami potwierdza współwystępowanie genomów i koekspresja . Ortolog CARKD w E. coli zawiera domenę nieobecną w żadnym ortologu eukariotycznym. Ta domena ma wysoką identyczność sekwencji z APOA1BP. CARKD jest białkiem o nieznanej funkcji, a biochemiczne podstawy tej interakcji są nieznane.
Interaktywna mapa ścieżek
Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Apolipoproteina + AI w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Stosowane badania nad apolipoproteiną-A1
- Lokalizacja genomu ludzkiego APOA1 i strona szczegółów genu APOA1 w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P02647 (ludzka apolipoproteina AI) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q00623 (Apolipoproteina myszy AI) w PDBe-KB .