CD40 (białko) - CD40 (protein)
Klaster różnicowania 40, CD40 jest białkiem kostymulującym znajdującym się na komórkach prezentujących antygen i jest wymagany do ich aktywacji. Wiązanie CD154 ( CD40L ) na T H komórek CD40 aktywuje komórki prezentujące antygen i powoduje wiele efektów końcowych.
Niedobór może powodować zespół Hyper-IgM typu 3 .
Funkcjonować
Receptor białkowy kodowany przez ten gen jest członkiem nadrodziny receptorów TNF . Stwierdzono, że receptor ten jest niezbędny w pośredniczeniu w wielu różnych odpowiedziach immunologicznych i zapalnych, w tym przełączaniu klas immunoglobulin zależnych od limfocytów T, rozwoju komórek B pamięci i tworzeniu centrów rozmnażania . Doniesiono, że czynnik transkrypcyjny haka AT, AKNA, koordynuje regulację ekspresji tego receptora i jego ligandu, co może być ważne dla interakcji komórek homotypowych. Stwierdzono, że oddziaływanie tego receptora i jego ligandu jest niezbędne do aktywacji mikrogleju indukowanej amyloidem beta, a zatem uważa się, że jest to wczesne zdarzenie w patogenezie choroby Alzheimera. Opisano dwa warianty transkrypcyjne tego genu o alternatywnym splicingu, kodujące różne izoformy.
Specyficzny wpływ na komórki
W makrofagach , pierwotny sygnał aktywacji jest IFN-γ z T H 1 typu CD4 + limfocytów T . Sygnał wtórny CD40L (CD154) na T H 1 komórki, który wiąże się z CD40 na makrofagów powierzchni komórki. W efekcie makrofag wyraża na swojej powierzchni więcej receptorów CD40 i TNF , co pomaga zwiększyć poziom aktywacji. Wzrost aktywacji powoduje indukcję silnych substancji bakteriobójczych w makrofagach, w tym reaktywnych form tlenu i tlenku azotu , co prowadzi do zniszczenia połkniętego drobnoustroju.
Komórek B mogą stanowić antygenów do komórek T pomocniczych . Jeśli aktywowana komórka T rozpoznaje peptyd prezentowany przez komórkę B, CD40L na komórce T wiąże się z receptorem CD40 komórki B, powodując aktywację komórki B. Komórka T wytwarza również IL-2 , która bezpośrednio wpływa na komórki B. W wyniku tej stymulacji netto komórka B może podlegać podziałowi, przełączaniu izotypów przeciwciał i różnicowaniu do komórek plazmatycznych . Efektem końcowym jest komórka B, która jest zdolna do masowej produkcji swoistych przeciwciał przeciwko celowi antygenowemu. Wczesnymi dowodami na te efekty były to, że u myszy z niedoborem CD40 lub CD154 występuje niewielka zmiana klas lub tworzenie centrów rozmnażania , a odpowiedzi immunologiczne są poważnie hamowane.
Ekspresja CD40 jest zróżnicowana. CD40 jest konstytutywnie wyrażany przez komórki prezentujące antygen, w tym komórek dendrytycznych , komórek B i makrofagów . Może to być również wyrażone przez komórki śródbłonka , komórki mięśni gładkich , fibroblastów i komórek nabłonkowych. Zgodnie z jego powszechną ekspresją na normalnych komórkach, CD40 ulega również ekspresji na wielu różnych komórkach nowotworowych, w tym chłoniakach nieziarniczych i Hodgkina, szpiczaku i niektórych rakach, w tym nosogardzieli, pęcherzu moczowym, szyjce macicy, nerce i jajniku. CD40 jest również wyrażone w sprawie prekursorów limfocytów B w szpiku kostnym, a istnieją dowody, że interakcje CD40-CD154 może odgrywać rolę w kontroli komórek B hematopoezy .
Interakcje
CD40 (białko), wykazano, że współdziałają z TRAF2 , TRAF3 , TRAF6 , TRAF5 i TTRAP . Pozostały członek rodziny TRAF4, a mianowicie TRAF4, pozytywnie reguluje sygnalizację CD40, ale oddziałuje z CD40 pośrednio.
CD40 jako cel leków w raku
Cząsteczka CD40 jest potencjalnym celem immunoterapii nowotworów . Istnieje wiele zakończonych i trwających badań klinicznych, w których stosuje się agonistyczne przeciwciała monoklonalne anty-CD40 do aktywacji odpowiedzi przeciwnowotworowej komórek T poprzez aktywację komórek dendrytycznych.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Lokalizacja genomu ludzkiego CD40 i strona szczegółów genu CD40 w UCSC Genome Browser .
- PDBe-KB zawiera przegląd wszystkich informacji o strukturze dostępnych w PDB dla członka 5 nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu ludzkiego (CD40)
Dalsza lektura
- Parhama P (2004). Układ odpornościowy (wyd. 2). Nauka o girlandach. s. 169–173 . Numer ISBN 978-0-8153-4093-5.
- Wang JH, Zhang YW, Zhang P, Deng BQ, Ding S, Wang ZK, Wu T, Wang J (wrzesień 2013). „Ligand CD40 jako potencjalny biomarker niestabilności miażdżycowej” . Badania neurologiczne . 35 (7): 693-700. doi : 10.1179/1743132813Y.000000190 . PMC 3770830 . PMID 23561892 .
- Banchereau J , Bazan F, Blanchard D, Brière F, Galizzi JP, van Kooten C, Liu YJ, Rousset F, Saeland S (1994). „Angen CD40 i jego ligand”. Roczny przegląd immunologii . 12 : 881–922. doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.004313 . PMID 7516669 .
- van Kooten C, Banchereau J (styczeń 2000). „Ligand CD40-CD40”. Journal of Leukocyte Biology . 67 (1): 2-17. doi : 10.1002/jlb.67.1.2 . PMID 10647992 . S2CID 35592719 .
- Schattner EJ (maj 2000). „Ligand CD40 w patogenezie i terapii CLL”. Białaczka i chłoniak . 37 (5-6): 461-72. doi : 10.3109/10428190009058499 . PMID 11042507 . S2CID 39398949 .
- Bhushan A, Covey LR (2002). „Interakcje CD40:CD40L w zespołach hiper-IgM sprzężonych z chromosomem X i niezwiązanych z chromosomem X”. Badania immunologiczne . 24 (3): 311–24. doi : 10.1385/IR:24:3:311 . PMID 11817328 . S2CID 19537892 .
- Cheng G, Schoenberger SP (2002). „Sygnalizacja CD40 i autoimmunizacja”. Szlaki transdukcji sygnału w autoimmunizacji . Aktualne kierunki w autoimmunizacji. 5 . s. 51-61. doi : 10.1159/000060547 . Numer ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID 11826760 .
- Dallman C, Johnson PW, Packham G (styczeń 2003). „Różnicowa regulacja przeżycia komórek przez CD40”. Apoptoza . 8 (1): 45–53. doi : 10.1023/A:1021696902187 . PMID 12510151 . S2CID 22461134 .
- O'Sullivan B, Thomas R (lipiec 2003). „Ostatnie postępy na temat roli komórek CD40 i dendrytycznych w odporności i tolerancji”. Aktualna opinia w hematologii . 10 (4): 272–8. doi : 10.1097/00062752-200307000-00004 . PMID 12799532 . S2CID 43043879 .
- Benveniste EN, Nguyen VT, Wesemann DR (styczeń 2004). „Molekularna regulacja ekspresji genów CD40 w makrofagach i mikrogleju”. Mózg, zachowanie i odporność . 18 (1): 7–12. doi : 10.1016/j.bbi.2003.09.001 . PMID 14651941 . S2CID 8081107 .
- Xu Y, Pieśń G (2005). „Rola interakcji CD40-CD154 w immunoregulacji komórkowej”. Czasopismo Nauk Biomedycznych . 11 (4): 426–38. doi : 10.1159/000077892 . PMID 15153777 . S2CID 202658036 .
- Contin C, Couzi L, Moreau JF, Dechanet-Merville J, Merville P (2004). „[Dysfunkcja immunologiczna pacjentów z mocznicą: potencjalna rola rozpuszczalnej postaci CD40]”. Nefrologia . 25 (4): 119–26. PMID 15291139 .