CD154 - CD154
CD154 , zwany także ligandem CD40 lub CD40L , jest białkiem, które ulega przede wszystkim ekspresji na aktywowanych limfocytach T i jest członkiem nadrodziny cząsteczek TNF . Wiąże się z CD40 (białkiem) na komórkach prezentujących antygen (APC), co prowadzi do wielu efektów w zależności od typu komórki docelowej. W sumie CD40L ma trzech partnerów wiążących: CD40, integrynę α5β1 i αIIbβ3. CD154 działa jako cząsteczka kostymulująca i jest szczególnie ważna w podzbiorze limfocytów T zwanych T pęcherzykowymi limfocytami pomocniczymi ( komórki T FH ). Na limfocytach T FH , CD154 promuje dojrzewanie i funkcjonowanie limfocytów B poprzez angażowanie CD40 na powierzchni limfocytów B, ułatwiając w ten sposób komunikację komórka-komórka. Defekt tego genu powoduje niezdolność do zmiany klasy immunoglobulin i jest związany z zespołem hiper-IgM . Brak CD154 zatrzymuje również tworzenie się centrów rozmnażania, a tym samym uniemożliwia dojrzewanie powinowactwa przeciwciał , ważnego procesu w adaptacyjnym układzie odpornościowym .
Historia
W 1991 roku trzy grupy zgłosiły odkrycie CD154. Seth Lederman , Michael Yellin i Leonard Chess z Columbia University wytworzyli mysie przeciwciało monoklonalne, 5c8, które hamowało zależne od kontaktu funkcje pomocnicze komórek T w ludzkich komórkach i które charakteryzowało białko powierzchniowe 32 kDa przejściowo wyrażane na aktywowanych komórkach T CD4+. Richard Armitage w Immunex sklonował cDNA kodujący CD154 przez przeszukanie biblioteki ekspresyjnej CD40-Ig. Randolph Noelle z Dartmouth Medical School wytworzył przeciwciało, które wiąże białko o masie 39 kDa na mysich limfocytach T i hamuje funkcję pomocniczą. Noelle zakwestionowała patent Ledermana, ale wyzwanie (zwane ingerencją) zostało odrzucone pod każdym względem
Wyrażenie
Ligand CD40 (CD154) ulega ekspresji głównie na aktywowanych limfocytach T CD4+, ale występuje również w postaci rozpuszczalnej. Chociaż CD40L został pierwotnie opisany na limfocytach T, od tego czasu jego ekspresję odkryto na wielu różnych komórkach, w tym płytkach krwi, komórkach tucznych, makrofagach, bazofilach, komórkach NK, limfocytach B, a także komórkach niekrwiotwórczych (komórkach mięśni gładkich, komórki śródbłonka i komórki nabłonka).
Specyficzny wpływ na komórki
CD40L odgrywa kluczową rolę w kostymulacji i regulacji odpowiedzi immunologicznej poprzez pobudzanie komórek T i aktywację komórek odpornościowych z ekspresją CD40.
Makrofagi
W makrofagach głównym sygnałem do aktywacji jest IFN- γ z limfocytów T CD4 typu Th1 . Drugim sygnałem jest CD40L na komórce T, który wiąże CD40 na powierzchni komórek makrofagów . W efekcie makrofag wyraża na swojej powierzchni więcej receptorów CD40 i TNF , co pomaga zwiększyć poziom aktywacji. Aktywowany makrofag może następnie niszczyć fagocytowane bakterie i wytwarzać więcej cytokin.
komórki B
Komórki B mogą stanowić antygeny wyspecjalizowanej grupy komórek T pomocniczych zwanych T FH komórki . Jeśli aktywowana komórka T FH rozpoznaje peptyd prezentowany przez komórkę B, CD40L na komórce T wiąże się z CD40 komórki B, powodując aktywację komórki B. Komórka T wytwarza również IL-4 , która bezpośrednio wpływa na komórki B. W wyniku tej stymulacji komórka B może podlegać szybkiemu podziałowi komórkowemu, tworząc centrum zarodkowe, w którym następuje przełączanie izotypów przeciwciał i dojrzewanie powinowactwa , a także ich różnicowanie do komórek plazmatycznych i komórek B pamięci . Efektem końcowym jest komórka B, która jest zdolna do masowej produkcji swoistych przeciwciał przeciwko celowi antygenowemu. Wczesnymi dowodami na te efekty były to, że u myszy z niedoborem CD40 lub CD154 występuje niewielka zmiana klas lub tworzenie centrów rozmnażania , a odpowiedzi immunologiczne są poważnie hamowane.
Komórki śródbłonka
Aktywacja komórek śródbłonka przez CD40L (np. z aktywowanych płytek krwi ) prowadzi do wytwarzania reaktywnych form tlenu, produkcji chemokiny i cytokin oraz ekspresji cząsteczek adhezyjnych, takich jak selektyna E , ICAM-1 i VCAM-1 . Ta reakcja zapalna w komórkach śródbłonka sprzyja rekrutacji leukocytów do zmian i może potencjalnie sprzyjać miażdżycy . Wykazano, że CD40L jest potencjalnym biomarkerem niestabilności miażdżycowej.
Interakcje
Wykazano, że CD154 oddziałuje z RNF128 .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Parham, Piotr (2004). Układ odpornościowy (wyd. 2). Nauka o girlandach. s. 169–173 . Numer ISBN 0-8153-4093-1.
- Tong AW, Stone MJ (marzec 1996). „CD40 i wpływ wiązania anty-CD40 na klonogenność ludzkiego szpiczaka mnogiego”. Białaczka i chłoniak . 21 (1–2): 1–8. doi : 10.3109/10428199609067572 . PMID 8907262 .
- van Kooten C, Banchereau J (styczeń 2000). „Ligand CD40-CD40”. Journal of Leukocyte Biology . 67 (1): 2-17. doi : 10.1002/jlb.67.1.2 . PMID 10647992 . S2CID 35592719 .
- Schattner EJ (maj 2000). „Ligand CD40 w patogenezie i terapii CLL”. Białaczka i chłoniak . 37 (5-6): 461-72. doi : 10.3109/10428190009058499 . PMID 11042507 . S2CID 39398949 .
- Bhushan A, Covey LR (2002). „Interakcje CD40:CD40L w zespołach hiper-IgM sprzężonych z chromosomem X i niezwiązanych z chromosomem X”. Badania immunologiczne . 24 (3): 311–24. doi : 10.1385/IR:24:3:311 . PMID 11817328 . S2CID 19537892 .
- Cheng G, Schoenberger SP (2002). „Sygnalizacja CD40 i autoimmunizacja”. Szlaki transdukcji sygnału w autoimmunizacji . Aktualne kierunki w autoimmunizacji. 5 . s. 51-61. doi : 10.1159/000060547 . Numer ISBN 3-8055-7308-1. PMID 11826760 .
- Subauste CS (luty 2002). „Odpowiedź cytokinowa CD154 i typu 1: od zespołu hiper-IgM do zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności” . Dziennik Chorób Zakaźnych . 185 Suplement 1: S83-9. doi : 10.1086/338003 . PMID 11865444 .
- Kornbluth RS (październik 2002). „Rozszerzająca się rola CD40L i innych nadrodziny ligandów czynnika martwicy nowotworu w zakażeniu wirusem HIV”. Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 11 (5): 787-801. doi : 10.1089/152581602760404595 . PMID 12427285 .
- Xu Y, Pieśń G (2005). „Rola interakcji CD40-CD154 w immunoregulacji komórkowej”. Czasopismo Nauk Biomedycznych . 11 (4): 426–38. doi : 10.1159/000077892 . PMID 15153777 . S2CID 202658036 .
- Prawo, CL; Grewal, IS (2009). „Interwencje terapeutyczne ukierunkowane na CD40L (CD154) i CD40: szanse i wyzwania”. Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii . 647 : 8–36. doi : 10.1007/978-0-387-89520-8_2 . Numer ISBN 978-0-387-89519-2. PMID 19760064 .
Zewnętrzne linki
- CD154+Antygen w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Lokalizacja genomu ludzkiego CD40LG i strona szczegółów genu CD40LG w przeglądarce genomu UCSC .
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący zespołu hiper IgM sprzężonego z chromosomem X lub niedoboru odporności z hiper-IgM, typ 1