Kaptopryl - Captopril
Dane kliniczne | |
---|---|
Wymowa | / K ® P t ə P r ɪ l / |
Nazwy handlowe | Capoten, inni |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682823 |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Ustami |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 70-75% |
Metabolizm | Wątroba |
Okres półtrwania eliminacji | 1,9 godziny |
Wydalanie | Nerka |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Ligand PDB | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.057.806 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 9 H 15 N O 3 S |
Masa cząsteczkowa | 217,28 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(zweryfikować) |
Kaptopril , sprzedawany między innymi pod marką Capoten , jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) stosowanym w leczeniu nadciśnienia i niektórych rodzajów zastoinowej niewydolności serca . W przeciwieństwie do beta-adrenolityków, innej klasy leków stosowanych w leczeniu dusznicy bolesnej i nadciśnienia, kaptopryl na ogół nie zaburza funkcji intelektualnych ani seksualnych. Nie powoduje również zmęczenia związanego z beta-blokerami.
Został opatentowany w 1976 roku i dopuszczony do użytku medycznego w 1980 roku.
Struktura Aktywność Relacja
Kaptopril ma grupę L-prolinową, dzięki czemu jest bardziej biodostępny w preparatach doustnych. Ugrupowanie tiolowe w cząsteczce wiąże się z dwoma istotnymi działaniami niepożądanymi: haptenem lub odpowiedzią immunologiczną, powszechnie postrzeganą jako wysypka skórna, a także zaburzenia smaku lub metaliczne usta.
Zastosowania medyczne
Główne zastosowania kaptoprylu opierają się na rozszerzaniu naczyń krwionośnych i hamowaniu niektórych czynności nerek. Korzyści te są najwyraźniej widoczne w: 1) nadciśnieniu tętniczym 2) chorobach serca, takich jak zastoinowa niewydolność serca i po zawale mięśnia sercowego 3) zachowanie funkcji nerek w nefropatii cukrzycowej .
Dodatkowo u niektórych pacjentów wykazał właściwości poprawiające nastrój. Jest to zgodne z obserwacją, że zwierzęce modele badań przesiewowych wskazują na domniemane działanie przeciwdepresyjne tego związku, chociaż jedno badanie było negatywne. Nie donoszono o oficjalnych badaniach klinicznych u pacjentów z depresją.
Został również zbadany pod kątem zastosowania w leczeniu raka. Donoszono również , że stereoizomery kaptoprylu hamują niektóre metalo - β- laktamazy .
Niekorzystne skutki
Do działań niepożądanych kaptoprylu należą kaszel spowodowany wzrostem stężenia bradykininy w osoczu, obrzęk naczynioruchowy , agranulocytoza , białkomocz , hiperkaliemia , zaburzenia smaku , teratogenność , niedociśnienie ortostatyczne , ostra niewydolność nerek i leukopenia . Z wyjątkiem podciśnienia ortostatycznego, które występuje z powodu krótkiego i szybkiego działania kaptoprylu, większość wymienionych działań niepożądanych jest wspólna dla wszystkich inhibitorów ACE. Wśród nich kaszel jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Może wystąpić hiperkaliemia , zwłaszcza w przypadku stosowania z innymi lekami podnoszącymi poziom potasu we krwi, takimi jak leki moczopędne oszczędzające potas . Inne skutki uboczne to:
Niepożądana reakcja na lek (ADR) Profil kaptoprilu jest podobny do innych inhibitorów ACE , kaszel jest najczęściej ADR. Jednak kaptopril jest również często związany z wysypką i zaburzeniami smaku (metaliczne lub utrata smaku), które przypisuje się unikalnemu ugrupowaniu tiolowemu .
Kaptopril ma również stosunkowo słaby profil farmakokinetyczny. Krótki okres półtrwania wymaga podawania dwa lub trzy razy dziennie, co może zmniejszyć podatność pacjenta . Kaptopril ma krótki okres półtrwania, 2-3 godziny, a czas działania 12-24 godziny.
Przedawkować
Przedawkowanie inhibitora ACE można leczyć naloksonem .
Historia
Pod koniec lat 60. John Vane z Royal College of Surgeons of England pracował nad mechanizmami, za pomocą których organizm reguluje ciśnienie krwi. Dołączył do niego Sérgio Henrique Ferreira z Brazylii, który badał jad brazylijskiej żmii jararaca ( Bothrops jararaca ) i przyniósł próbkę jadu żmii. Zespół Vane odkrył, że jeden z peptydów jadu selektywnie hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który, jak sądzono, działa w regulacji ciśnienia krwi; jad węża działa poprzez silne obniżenie ciśnienia krwi. W latach 70. stwierdzono, że ACE podnosi ciśnienie krwi poprzez kontrolowanie uwalniania wody i soli z nerek.
Kaptopril, analog hamującego ACE peptydu jadu węża, został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1975 roku przez trzech badaczy z amerykańskiej firmy farmaceutycznej ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (obecnie Bristol-Myers Squibb ): Miguela Ondetti, Bernarda Rubina i Davida Cushmana. Squibb złożył wniosek o ochronę patentową w USA na lek w lutym 1976 r., patent USA nr 4 046 889 przyznano we wrześniu 1977 r., a kaptopril został dopuszczony do użytku medycznego w 1980 r. Był to pierwszy opracowany inhibitor ACE i uznano go za przełomowy zarówno ze względu na jego mechanizm działania, a także ze względu na proces rozwoju. W latach 80. Vane otrzymał nagrodę Nobla i został pasowany na rycerza za swoją pracę, a Ferreira otrzymała Narodowy Order Zasługi Naukowej Brazylii.
Rozwój kaptoprylu był jednym z pierwszych sukcesach rewolucyjnej koncepcji ligand opartym projektowania leków . Układ renina-angiotensyna-aldosteron był intensywnie badany w połowie XX wieku i system ten przedstawił kilka dogodnych celów w opracowywaniu nowych metod leczenia nadciśnienia. Pierwszymi dwoma celami, które podjęto, były renina i ACE . Kaptopril był zwieńczeniem wysiłków laboratoriów Squibba nad opracowaniem inhibitora ACE.
Ondetti, Cushman i współpracownicy opierali się na pracy wykonanej w latach 60. przez zespół badaczy kierowany przez Johna Vane'a z Royal College of Surgeons of England . Pierwszego przełomu dokonał Kevin KF Ng w 1967 roku, kiedy odkrył, że konwersja angiotensyny I do angiotensyny II zachodzi w krążeniu płucnym zamiast w osoczu . W przeciwieństwie do tego, Sergio Ferreira stwierdził, że bradykinina zniknęła w jej przejściu przez krążenie płucne. Uważano, że w konwersji angiotensyny I do angiotensyny II i inaktywacji bradykininy pośredniczy ten sam enzym.
W 1970 roku, stosując czynnik wzmacniający bradykininę (BPF) dostarczony przez Sergio Ferreirę, Ng i Vane stwierdzili, że konwersja angiotensyny I do angiotensyny II została zahamowana podczas jej przechodzenia przez krążenie płucne. Później odkryto, że BPF jest peptydem w jadzie żmii lancetowatej ( Bothrops jararaca ) , który był „inhibitorem zebranych produktów” enzymu konwertującego. Kaptopril został opracowany z tego peptydu po tym, jak poprzez modyfikację opartą na QSAR stwierdzono, że końcowe ugrupowanie sulfhydrylowe peptydu zapewnia wysoką siłę hamowania ACE .
Kaptopril uzyskał aprobatę FDA 6 kwietnia 1981 r. Lek stał się lekiem generycznym w USA w lutym 1996 r., kiedy to wygasła wyłączność rynkowa na kaptopril przysługująca Bristol-Myers Squibb.
Synteza chemiczna
Chemiczna synteza kaptoprilu przez działanie na L- prolinę chlorkiem (2S)-3-acetylotio-2-metylopropanoilu w warunkach zasadowych (NaOH), a następnie aminolizę ochronnej grupy acetylowej w celu zdemaskowania wolnego tiolu leku jest przedstawiona na rysunek po prawej.
Synteza kaptoprylu 1 | Synteza kaptoprylu 2 |
---|---|
Procedura 2 wyjęta z patentu US4105776. Zobacz przykłady 28, 29a i 36.
Mechanizm akcji
Kaptopril blokuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II i zapobiega degradacji prostaglandyn rozszerzających naczynia , hamując w ten sposób skurcz naczyń i promując rozszerzenie naczyń układowych .
Farmakokinetyka
W przeciwieństwie do większości inhibitorów ACE, kaptopryl nie jest podawany jako prolek (jedynym innym jest lizynopryl ). Około 70% kaptoprylu podanego doustnie jest wchłaniane. Biodostępność jest zmniejszona przez obecność pokarmu w żołądku. Jest częściowo metabolizowany, a częściowo wydalany w postaci niezmienionej z moczem .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Kaptopryl” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Patent USA 4 046 889 zarchiwizowany 2019-05-18 w Wayback Machine