Receptor dopełniacza 1 - Complement receptor 1

CR1
Białko CR1 PDB 1gkg.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie Human UniProt: PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty CR1 , C3BR, C4BR, CD35, KN, składnik dopełniacza 3b/4b receptor 1 (grupa krwi Knopsa), dopełniacz C3b/C4b receptor 1 (grupa krwi Knopsa)
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 120620 HomoloGene : 55474 Karty genowe : CR1
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez

1378

nie dotyczy
Zespół

ENSG00000203710

nie dotyczy
UniProt

P17927

nie dotyczy
RefSeq (mRNA)

NM_000573
NM_000651
NM_001381851

nie dotyczy
RefSeq (białko)

NP_000564
NP_000642
NP_001368780

nie dotyczy
Lokalizacja (UCSC) Chr 1: 207,5 – 207,64 Mb nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed nie dotyczy
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka

Receptor dopełniacza typu 1 ( CR1 ) znany również jako receptor C3b/C4b lub CD35 (klaster różnicowania 35) jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen CR1 .

Gen ten należy do rodziny regulatorów aktywacji dopełniacza (RCA) i znajduje się w regionie „klaster RCA” chromosomu 1. Gen koduje monomeryczną glikoproteinę błonową pojedynczego przejścia typu I znajdującą się na erytrocytach , leukocytach , kłębuszkowych podocytach , hialocyty i pęcherzykowe komórki dendrytyczne śledziony . Układ grup krwi Knopsa to układ antygenów znajdujących się na tym białku. Białko pośredniczy w wiązaniu komórkowym z cząsteczkami i kompleksami immunologicznymi, które mają aktywowany dopełniacz. Zmniejszenie ekspresji tego białka i/lub mutacje w jego genie są związane z nowotworami pęcherzyka żółciowego, kłębuszkowym zapaleniem kłębuszków nerkowych naczyń włosowatych , układowym toczniem rumieniowatym i sarkoidozą . Mutacje w tym genie powiązano również z redukcją rozety Plasmodium falciparum , zapewniając ochronę przed ciężką malarią. Scharakteryzowano alternatywne warianty splicingowe specyficzne dla allelu, kodujące różne izoformy. Opisano dodatkowe izoformy specyficzne dla alleli, w tym formę sekrecyjną, ale nie zostały one w pełni scharakteryzowane.

U naczelnych CR1 służy jako główny system przetwarzania i usuwania opsonizowanych kompleksów immunologicznych dopełniacza . Wykazano, że CR1 może działać jako negatywny regulator kaskady dopełniacza , pośredniczyć w przyleganiu immunologicznym i fagocytozie oraz hamować zarówno szlak klasyczny, jak i alternatywny. Liczba cząsteczek CR1 zmniejsza się wraz ze starzeniem się erytrocytów u zdrowych osób, a także zmniejsza się w stanach patologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), zakażenie wirusem HIV , niektóre niedokrwistości hemolityczne i inne stany z kompleksami immunologicznymi . U myszy CR1 jest wariantem genu receptora dopełniacza 2 (CR2) o alternatywnym splicingu.

Niektóre allele tego genu są statystycznie powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku .

Region genów

U ludzi gen CR1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 1 w paśmie 32 (1q32) i znajduje się w kompleksie genów immunoregulacyjnych. W porządku 5'-3' genami w tym regionie są: białko kofaktor błonowy – CR1 – receptor dopełniacza typu 2 – czynnik przyspieszający rozpad – białko wiążące C4.

Czynnik H , inne białko immunoregulacyjne, również mapuje to miejsce.

Struktura genów i izoformy

Kanoniczny gen Cr2/CD21 ssaków naczelnych wytwarza dwa typy receptora dopełniacza (CR1, ok. 200 kDa; CR2, ok. 145 kDa) poprzez alternatywny splicing mRNA. Mysi gen Cr2 zawiera 25 eksonów; wspólny pierwszy egzon jest łączony z eksonem 2 i eksonem 9 w transkryptach kodujących odpowiednio CR1 i CR2. Transkrypt z otwartą ramką odczytu 4224 nukleotydów koduje długą izoformę CR1; przewiduje się, że jest to białko składające się z 1408 aminokwasów, które obejmuje 21 krótkich powtórzeń konsensusowych (SCR) o długości ca. 60 aminokwasów każdy, plus regiony transbłonowe i cytoplazmatyczne. Izoforma CR2 (1032 aminokwasy) jest kodowana przez krótszy transkrypt (3096 kodujących nukleotydów), w którym brakuje eksonów 2–8 kodujących SCR1-6. CR1 i CR2 na mysich komórkach B tworzą kompleksy z dodatkowym kompleksem aktywacyjnym zawierającym białka CD19, CD81 i fragilis/Ifitm (mysie odpowiedniki LEU13).

Receptor dopełniacza 2 (CR 2) gen naczelnych wykazuje jedynie mniejszą izoformę, CR2; CR1 naczelnych, który podsumowuje wiele domen strukturalnych i przypuszczalnych funkcji CR1 pochodzącego z Cr2 u naczelnych, jest kodowany przez odrębny gen CR1 (najwyraźniej pochodzący z genu Crry zwierząt naczelnych).

Izoformy CR1 i CR2 pochodzące z genu Cr2 posiadają tę samą sekwencję C-końcową, tak że połączenie i aktywacja przez CD19 powinny być równoważne. CR1 może wiązać się z kompleksami C4b i C3b, podczas gdy CR2 (mysi i ludzki) wiąże się z kompleksami związanymi z C3dg. CR1, białko powierzchniowe wytwarzane głównie przez pęcherzykowe komórki dendrytyczne , wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla wytwarzania odpowiednio aktywowanych komórek B centrum rozmnażania i odpowiedzi dojrzałych przeciwciał na infekcję bakteryjną.

Najpopularniejszy wariant alleliczny ludzkiego genu CR1 (CR1*1) składa się z 38 eksonów o długości 133 kb kodujących białko o 2039 aminokwasach o przewidywanej masie cząsteczkowej 220 kDa. Duże insercje i delecje dały początek czterem strukturalnie wariantom genów, a niektóre allele mogą rozciągać się do 160 kb i 9 dodatkowych eksonów. Transkrypcji Miejsce startu mapowane do 111 par zasad w górę od translacji kodon inicjacyjny ATG i jest kolejnym możliwym miejsce startu 29 bp, na początkowych etapach. Region promotora nie ma wyraźnej sekwencji kasety TATA . Gen ulega ekspresji głównie na erytrocytach , monocytach , neutrofilach i komórkach B, ale jest również obecny na niektórych limfocytach T , komórkach tucznych i podocytach kłębuszkowych .

Struktura

Kodowane białko ma 47-aminokwasowy peptyd sygnałowy , domenę zewnątrzkomórkową zawierającą 1930 reszt, 25-resztową domenę transbłonową i 43-aminokwasowy region cytoplazmatyczny C-końcowy. Sekwencję liderową i region 5 'niepodlegający translacji są zawarte w jednym egzon. Dużą domenę zewnątrzkomórkową CR1, która ma 25 potencjalnych miejsc N-glikozylacji , można podzielić na 30 krótkich powtórzeń konsensusowych (SCR) (znanych również jako powtórzenia białka kontrolnego dopełniacza (CCP) lub domeny sushi), z których każde ma od 60 do 70 aminokwasów . Homologia sekwencji między SCR waha się między 60 a 99 procent. Region transbłonowy jest kodowany przez 2 egzony, a domena cytoplazmatyczna i regiony nie podlegające translacji 3' są kodowane przez dwa oddzielne eksony.

Około 30 SCR jest dalej pogrupowanych w cztery dłuższe regiony zwane długimi powtórzeniami homologicznymi (LHR), z których każdy koduje białko o około 45 kDa i jest oznaczony jako LHR-A, -B, -C i -D. Pierwsze trzy mają siedem SCR, podczas gdy LHR-D ma 9 lub więcej. Każdy LHR składa się z 8 egzonów i w obrębie LHR, SCR 1, 5 i 7 są kodowane przez pojedynczy egzon, SCR 2 i 6 są kodowane przez 2 egzony, a jeden kod egzonu dla SCR 3 i 4. Wydaje się, że LHR powstał w wyniku nierównego przejścia, a zdarzenie, które dało początek LHR-B, wydaje się mieć miejsce w czwartym eksonie LHR-A lub -C. Do tej pory rozwiązano strukturę atomową dla SCR 15-16, 16 i 16-17.

Allele

Cztery znane ludzkie allele kodują białka o przewidywanych masach cząsteczkowych 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa i 280 kDa. Warianty o wielu rozmiarach (55-220 kDa) występują również wśród naczelnych innych niż człowiek i częściowa duplikacja na końcu aminowym (gen podobny do CR1), która koduje krótkie (55-70 kDa) formy ulegające ekspresji na erytrocytach innych niż ludzkie. Te krótkie formy CR1, z których niektóre są zakotwiczone w glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI), ulegają ekspresji na erytrocytach, a forma CR1 o masie 220 kDa ulega ekspresji na monocytach. Gen obejmujący powtórzenia jest wysoce konserwatywny u naczelnych, prawdopodobnie ze względu na zdolność powtórzeń do wiązania dopełniacza. LHR-A wiąże się preferencyjnie ze składnikiem dopełniacza C4b: LHR-B i LHR-C wiążą się z C3b, a także, chociaż z mniejszym powinowactwem, z C4b. Co ciekawe, ludzki gen CR1 wydaje się mieć niezwykłą konformację białkową, ale znaczenie tego odkrycia nie jest jasne.

Średnia liczba cząsteczek receptora dopełniacza 1 (CR1) na erytrocytach u zdrowych osób mieści się w zakresie 100-1000 cząsteczek na komórkę. Istnieją dwa współdominujące allele – jeden kontrolujący wysoką, a drugi niską ekspresję. Homozygoty różnią się współczynnikiem 10-20: heterozygoty zazwyczaj mają 500-600 kopii na erytrocyt. Wydaje się, że te dwa allele powstały przed dywergencją populacji europejskiej i afrykańskiej.

Rozeta

Białko błonowe erytrocytów 1 Plasmodium falciparum (PfEMP1) oddziałuje z niezakażonymi erytrocytami. Uważa się, żeta „lepkość”, zwana rozetą , jest strategią stosowaną przez pasożyta w celu pozostawania w sekwestracji w mikronaczyniach, aby uniknąć zniszczenia w śledzionie i wątrobie . Rozeta erytrocytów powoduje utrudnienieprzepływu krwi w mikrokapilarach . Istnieje bezpośrednia interakcja między PfEMP1 a funkcjonalnym miejscem receptora dopełniacza typu 1 na niezainfekowanych erytrocytach.

Rola w grupach krwi

Antygen Knops był układ grupy krwi 25-ci rozpoznawane i składa się z pojedynczego antygenu Jork (Yk) A z następujących par alleliczny:

Wiadomo, że antygen znajduje się w powtórzeniach białka CR1 i został po raz pierwszy opisany w 1970 roku u 37-letniej kobiety rasy kaukaskiej . Różnice rasowe istnieją w częstotliwości występowania tych antygenów: 98,5% i 96,7% Amerykanów rasy białej i Afrykanów ma pozytywny wynik McC(a). 36% populacji Mali było Kn(a), a 14% wykazywało fenotyp zerowy (lub Helgeson) w porównaniu z zaledwie 1% w populacji amerykańskiej. Częstość występowania McC (b) i Sl (2) jest wyższa u Afrykanów w porównaniu z Europejczykami i chociaż częstość występowania McC (b) była podobna u Afrykanów ze Stanów Zjednoczonych lub Mali , fenotyp Sl (b) jest znacznie częstszy u Mali – odpowiednio 39% i 65%. Wydaje się, że w Gambii fenotyp Sl (2)/McC(b) został wyselekcjonowany pozytywnie – prawdopodobnie z powodu malarii. 80% Papui Nowej Gwinei ma fenotyp Helgeson, a badania kliniczno-kontrolne sugerują, że ten fenotyp ma działanie ochronne przed ciężką malarią .

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .