Zdarzenia zatorowe i zakrzepowe po szczepieniu COVID-19 - Embolic and thrombotic events after COVID-19 vaccination

Incydenty zatorowe i zakrzepowe poszczepienne , zwane również protrombotyczną małopłytkowością immunologiczną wywołaną szczepionką ( VIPIT ) , immunotrombocytopenią wywołaną szczepionką ( VITT ) lub zespołem zakrzepicy z małopłytkowością ( TTS ) są rzadkimi typami zespołów krzepnięcia krwi , które początkowo obserwowano u bardzo niewielka liczba osób, które wcześniej otrzymały szczepionkę Oxford-AstraZeneca COVID-19 (AZD1222) podczas pandemii COVID-19 . Zostało to później opisane również w szczepionce Janssen COVID-19 (Johnson & Johnson), co doprowadziło do zawieszenia jej stosowania do czasu ponownej oceny jej bezpieczeństwa.

W kwietniu 2021 r. AstraZeneca i EMA zaktualizowały swoje informacje dla pracowników służby zdrowia dotyczące AZD1222, stwierdzając, że „uznano za prawdopodobne”, że istnieje związek przyczynowy między szczepieniem a występowaniem zakrzepicy w połączeniu z małopłytkowością i że „chociaż takie działania niepożądane są bardzo rzadkie, przekraczają to, czego można by się spodziewać w populacji ogólnej”.

Wytyczne towarzystw zawodowych zalecają leczenie alternatywnymi antykoagulantami zamiast heparyną , ponieważ istnieje możliwość, że może to nasilić zjawisko.

Symptomy i objawy

Zdarzenia zakrzepowe związane ze szczepionką COVID-19 mogą wystąpić po 4–28 dniach od jej podania i dotyczą głównie kobiet poniżej 55 roku życia. U osób z reakcją wystąpiło kilka stosunkowo nietypowych rodzajów zakrzepicy: zakrzepica zatok żylnych mózgu i zakrzepica z trzewnych żyły . Zakrzepica zatok żylnych mózgu może powodować silny ból głowy, objawy podobne do udaru (osłabienie kończyny i (lub) mięśni twarzy), drgawki i śpiączkę. Zakrzepica żyły trzewnej może powodować bóle brzucha, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej oraz krwawienie z przewodu pokarmowego .

Mogą również wystąpić inne formy zakrzepicy, takie jak częstsza zatorowość płucna . Zgłaszano również zakrzepicę tętnic . Mała liczba płytek krwi może objawiać się wybroczynami (drobnymi plamkami krwi pod skórą) poza miejscem wstrzyknięcia.

Jako część zespołu opisywano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), rozlane tworzenie się skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych organizmu. DIC może powodować szereg objawów, w tym nieprawidłowe krwawienie, duszność, ból w klatce piersiowej, objawy neurologiczne, niskie ciśnienie krwi lub obrzęk.

Szczepionki COVID-19 mają pewne działania niepożądane, które są wymienione jako częste w ciągu dwóch lub trzech dni po szczepieniu, które są zwykle łagodne i tymczasowe.

Powoduje

Rzadkie jednoczesne występowanie małopłytkowości (niski poziom płytek krwi) z zakrzepami krwi po szczepieniu wzbudziło pierwotne obawy dotyczące tego stanu. W wielu przypadkach, gdy ostrą zakrzepicę i trombocytopenię stwierdzono jednocześnie po szczepieniu COVID-19, zidentyfikowano przeciwciało przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 . Zjawisko to występuje głównie u niektórych osób, którym podawano heparynę , ale żaden ze zgłoszonych przypadków nie otrzymał heparyny. Rzadziej zjawisko to było wcześniej opisywane jako zjawisko autoimmunologiczne u osób, które nie były narażone na heparynę. Jedną z uderzających cech małopłytkowości w obecności przeciwciał anty-PF4 jest skłonność niektórych do rozwoju zakrzepicy, zjawiska zwanego trombocytopenią wywołaną przez heparynę, jeśli w grę wchodzi heparyna.

Małopłytkowość jest na ogół częstym objawem po lub podczas wielu infekcji wirusowych i „była konsekwentnie zgłaszana” po dożylnym podaniu wektorów do przenoszenia genów adenowirusowych , chociaż jej mechanizmy nie są jeszcze jasne.

Nie ma potwierdzonego związku przyczynowego z zespołem i jakąkolwiek szczepionką przeciwko COVID-19, jednak EMA prowadzi dochodzenie w sprawie AZD1222 i szczepionki Janssen COVID-19 (J&J) pod kątem możliwych powiązań przyczynowych.

7 kwietnia 2021 r. EMA zauważyła, że jednym „prawdopodobnym wyjaśnieniem” połączenia skrzepów krwi i niskiego poziomu płytek krwi jest „odpowiedź immunologiczna prowadząca do stanu podobnego do tego, który czasami występuje u pacjentów leczonych heparyną”, czyli małopłytkowości wywołanej przez heparynę ( UDERZYĆ).

Diagnoza

W Wielkiej Brytanii stowarzyszenia zawodowe kierowane przez Royal College of Emergency Medicine wydały wytyczne dotyczące podejrzanych przypadków. Osoba zgłaszająca się z niepokojącymi objawami między piątym a 28 dniem po podaniu szczepionki jest oceniana pod kątem możliwych powikłań zakrzepowych, z pełną morfologią krwi (w tym liczbą płytek krwi) jako wstępnym badaniem. Jeśli liczba płytek krwi jest zmniejszona, można wykonać oznaczenie poziomu D-dimerów i fibrynogenu , zalecając poradę eksperta hematologa, jeśli są one podwyższone powyżej określonych wartości granicznych.

Kierownictwo

Wytyczne towarzystw zawodowych zalecają alternatywne antykoagulanty zamiast heparyny , ponieważ istnieje możliwość, że może to nasilić zjawisko. Alternatywne opcje, takie jak bezpośrednio działające doustne antykoagulanty (DOAC), argatroban , fondaparynuks lub danaparoid, w zależności od okoliczności. Odradza się transfuzję płytek krwi, ponieważ to również może pogorszyć zakrzepicę. Brytyjskie wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Hematologicznego zalecają podawanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) w celu zmniejszenia poziomu patogennych przeciwciał. Niski poziom fibrynogenu może wymagać korekty koncentratem fibrynogenu lub krioprecypitatem.

Epidemiologia

Paul Ehrlich Institute nagrała 31 mózgowa zakrzepica żylna zatokowego (CVST) i dziewięć zgonów spośród 2,7 miliona zaszczepionych w Niemczech z AZD1222. W dniu 2 kwietnia 2021 r. brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej zgłosiła 22 przypadki CVST i kolejne osiem przypadków problemów z krzepnięciem, które były związane z niskim poziomem płytek krwi, po „rygorystycznym przeglądzie” raportów o żółtej karcie . Instytut zgłosił również brak zdarzeń tego typu, które wystąpiły po szczepieniu szczepionką Pfizer–BioNTech COVID-19 . EMA wcześniej stwierdziła, że związek między niektórymi bardzo rzadkimi zakrzepami krwi a szczepionką AstraZeneca „nie jest udowodniony, ale jest możliwy”.

Obserwacje tych rzadkich zdarzeń w Niemczech wydawały się dotyczyć głównie kobiet w wieku poniżej 55 lat. Jednakże, ponieważ Niemcy wcześniej ograniczały AZD1222 do osób poniżej 65 roku życia, populacja zaszczepiona tam AZD1222 była stosunkowo młodsza, a w konsekwencji zawierała wyższy odsetek kobiet stosujących pigułki antykoncepcyjne . Ponieważ CVST są bardziej prawdopodobne u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, ten nieodłączny czynnik ryzyka może mieć wpływ na zgłaszaną przewagę kobiet doświadczających tych zdarzeń po szczepieniu. Z kolei Wielka Brytania zastosowała swoje szczepionki Pfizer i AZD1222 na ogół najpierw starszym grupom, a następnie zmniejszając wiek.

Raport MHRA w Wielkiej Brytanii dotyczy AZD1222 do 9 czerwca 2021 r., odnotowując 71 zgonów na 390 przypadków (18%) w kontekście 24,6 miliona podanych pierwszych dawek.

Status regulujący

Według Europejskiej Agencji Leków (EMA) na dzień 28 marca 2021 r. zgłoszona liczba przypadków zdarzeń zatorowych i zakrzepowych po szczepieniu była niższa niż odsetek takich zdarzeń w ogólnej populacji. Jednak specyficzny zespół – zdarzeń zatorowych i zakrzepowych w połączeniu z niskim poziomem płytek krwi – występujący w przypadkach poszczepiennych, podniósł możliwość związku między szczepionką a stosunkowo rzadkim zespołem. EMA stwierdziła również, że nie ma dowodów na to, że te zdarzenia są spowodowane przez szczepionki, ale nie można jeszcze całkowicie wykluczyć takiej możliwości. W związku z tym EMA poinformowała, że osoby, które otrzymały szczepionkę i doświadczyły objawów sugerujących zakrzepicę, w tym duszności , niewyraźnego widzenia oraz silnego lub uporczywego bólu głowy , powinny zwrócić się o pomoc lekarską.

W briefingu prasowym wygłoszonym po południu 7 kwietnia 2021 r. przez Emer Cooke, dyrektor wykonawczy EMA, stwierdził: „Nasz komitet ds. bezpieczeństwa, Komitet ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii i Ryzyka (PRAC) Europejskiej Agencji Leków, potwierdził, że korzyści płynące ze stosowania leku AstraZeneca szczepionka w zapobieganiu COVID-19 ogólnie przewyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. COVID-19 jest bardzo poważną chorobą o wysokim wskaźniku hospitalizacji i zgonów, a COVID każdego dnia nadal powoduje tysiące zgonów w całej UE. Ta szczepionka okazała się bardzo skuteczna , zapobiega ciężkim chorobom i hospitalizacji, a także ratuje życie. Szczepienia są niezwykle ważne w walce z COVID-19 i musimy używać szczepionek, które mamy, aby chronić nas przed niszczycielskimi skutkami”. Dodała, że „PRAC po bardzo dogłębnej analizie doszedł do wniosku, że zgłoszone przypadki nietypowego krzepnięcia krwi po szczepieniu szczepionką AstraZeneca należy wymienić jako możliwe skutki uboczne szczepionki”. Na tym samym spotkaniu dr Samina Strauss z PRAC potwierdziła, że „nasz wniosek jest taki, że te zaburzenia krzepnięcia są bardzo rzadkimi skutkami ubocznymi szczepionki”.

Brytyjska MHRA zorganizowała również konferencję prasową w dniu 7 kwietnia 2021 r. i chociaż nie było dowodów, że szczepienie AZD1222 spowodowało rzadkie zakrzepy krwi, ale wskazało, że istnieje coraz silniejszy związek. Wielka Brytania miała oferować szczepionki alternatywne dla osób poniżej 30. roku życia. Rozumowanie było takie, że w przedziale wiekowym 20-29 lat korzyści dla osoby ze szczepienia były mniejsze, ponieważ prawdopodobieństwo szkody spowodowanej przez COVID-19 było coraz mniejsze i bliższe potencjalnemu ryzyku szkody ze strony szczepionki (przy średnim ryzyku narażenia na COVID- 19 przypadków infekcji przebiegających z częstością 60 na 100 000). W przypadku starszych grup wiekowych wzrósł stosunek korzyści do ryzyka.

Również w dniu 7 kwietnia 2021 r. tymczasowe oświadczenie WHO stwierdziło, że jej organ doradczy, GACVS, stwierdził, że jakikolwiek „związek przyczynowy” między rzadkimi przypadkami zakrzepów krwi a AZD1222 jest „wiarygodny, ale nie został potwierdzony”.

W dniu 20 kwietnia 2021 r. komisja ds. bezpieczeństwa EMA (PRAC) znalazła „możliwy związek z bardzo rzadkimi przypadkami nietypowych zakrzepów krwi o niskim poziomie płytek krwi” dla szczepionki J&J Janssen; i wymagał, aby te rzadkie zdarzenia, podobne do tych zauważonych dla AZD1222, zostały wymienione jako bardzo rzadkie działanie niepożądane. EMA stwierdza, że ogólny stosunek ryzyka do korzyści dla szczepionki J&J pozostaje dodatni.

Historia

Organizacje

Globalne bezpieczeństwo szczepionek podlega kompetencjom Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), aw szczególności jej Globalnego Komitetu Doradczego ds. Bezpieczeństwa Szczepionek (GAVCS). Inne agencje regulujące leki znacząco zaangażowane obejmują:

Europejska Agencja Leków (EMA), regionalny organ regulacyjny UE.
Agencja Regulacyjna Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA), organ medyczny w Wielkiej Brytanii.
Paul Ehrlich Institute (PEI), niemiecka agencja federalna nadzorowana przez Federalne Ministerstwo Zdrowia, specjalizująca się w szczepionkach i biomedycynie. Jest to ośrodek współpracujący z WHO .

Identyfikacja zespołu

Wiele szczepionek COVID-19 zaczęło być zatwierdzonych i dostępnych na dużą skalę pod koniec 2020 r., przy czym szczepienia zaczęły rosnąć na dużą skalę od początku 2021 r., w tym szczepionka Oxford-AstraZeneca COVID-19 oparta na wektorze adenowirusowym i wewnętrznie określany jako AZD1222.

W dniu 11 marca 2021 r. EMA wydała oświadczenie, w którym zauważyła, że Dania zawiesiła szczepienia AZD1222 z powodu śmierci zaszczepionego pacjenta z powodu zakrzepów krwi. Odnotowując, że pojawiły się doniesienia o zakrzepach krwi u innych zaszczepionych osób i że komisja ds. bezpieczeństwa analizowała już takie przypadki, liczba zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u osób zaszczepionych nie była wyższa niż w populacji ogólnej.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) Globalny Komitet Doradczy ds Vaccine Safety za konieczne w dniu 19 marca 2021 do wydania oświadczenia odnoszącego się do sygnałów bezpieczeństwa związanych z AZD1222 dotyczących zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i trombocytopenii po przeglądzie dostępnych danych i wniosków zawartych że AZD1222 „pozytywne korzyści - profil ryzyka o ogromnym potencjale zapobiegania infekcjom i zmniejszenia liczby zgonów na całym świecie”.

W swojej aktualizacji bezpieczeństwa z dnia 29 marca 2021 r. EMA wskazała, że rozpoczęła badania dotyczące bardzo rzadkich przypadków specyficznych zdarzeń zatorowych i zakrzepowych w połączeniu z małopłytkowością (niski poziom płytek krwi) i powiązanym krwawieniem, w tym rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym i zakrzepicą zatok żylnych mózgu ( CVST), zauważając, że jakikolwiek związek z AZD1222 nie został udowodniony, ale nie można go wykluczyć. EMA rozpoczęła również ocenę wszystkich szczepionek COVID-19 stosowanych w UE na małopłytkowość immunologiczną (ITP), opisywaną jako niski poziom płytek krwi, który może prowadzić do siniaków i krwawień, jako możliwy efekt uboczny, jednocześnie stwierdzając, że aż do tego nie ustalono żadnego związku z COVID-19.

7 kwietnia 2021 r. EMA ustaliła, że niezwykłe skrzepy krwi z niską liczbą płytek krwi powinny być wymienione jako bardzo rzadkie skutki uboczne AZD1222, a WHO i brytyjska EHRA wydały zasadniczo podobne oświadczenia tego samego dnia. Żadna z agencji nie znalazła wówczas potwierdzonego związku przyczynowego między szczepionką a tymi incydentami, ale wymieniała je z dużą ostrożnością.

Najważniejsze protokoły z Komitetu ds. Oceny Ryzyka Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) EMA, które zakończyły się 9 kwietnia 2021 r., wskazują, że badali również cztery przypadki nietypowych zakrzepów krwi z niskim poziomem płytek krwi, w tym 1 zgon, wśród osób, które przyjęły szczepionkę Janssen COVID-19 ( J&J). Szczepionka J&J została zatwierdzona, ale nie została jeszcze wdrożona w UE, chociaż w USA trwają szczepienia. PRAC ustalił, że obecnie nie jest jasne, czy istnieje związek przyczynowy. Jeśli działania regulacyjne okażą się konieczne, PRAC wskazał, że prawdopodobnym rezultatem będzie aktualizacja charakterystyki informacji o produkcie.

Odpowiedzi na kampanie szczepień

Wczesne doniesienia o niepokojących zdarzeniach wydawały się wskazywać, że częstość występowania określonych zakrzepów krwi może być wyższa u kobiet w młodszym wieku, brytyjska MHRA znalazła przykłady dla wszystkich płci i grup wiekowych, ich dane skłaniają się ku tym konkretnym zakrzepom krwi są bardziej rozpowszechnione w AZD1222 zaszczepione osoby w młodszym wieku.

WHO nadal podkreśla, że podawanie szczepionek opiera się na analizie korzyści i ryzyka . Niektóre zmienne, które mogą być uwzględnione w takiej analizie, obejmują ryzyko zachorowania na COVID-19, które odnoszą się do wskaźnika infekcji w tym obszarze oraz korzyści dla tej osoby w przypadku szczepienia i ekspozycji na COVID-19, które różnią się w zależności od wieku, w porównaniu bez względu na ryzyko związane ze szczepieniem dla tej osoby.

Odpowiedzi regionalne i krajowe

Panel doradczy rządu Ontario w Kanadzie odradzał stosowanie heparyny w leczeniu zakrzepicy po szczepieniu, dopóki nie będzie wiadomo więcej.

W odpowiedzi na obawy związane z niekorzystnymi skutkami związanymi z rzadkimi typami krzepnięcia krwi, Niemcy zawiesiły stosowanie AZD1222 u osób poniżej 60 roku życia; w przeciwieństwie do okresu, w którym wcześniej zawieszono stosowanie AZD1222 w wieku powyżej 65 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności szczepionki w tej grupie wiekowej w tym czasie.

Po kilku dniach zawieszenia stosowania AZD1222, Ministerstwo Zdrowia, Opieki Społecznej i Sportu Holandii postanowiło kontynuować podawanie szczepionki tylko osobom powyżej 60 roku życia.

8 kwietnia 2021 r. Australijska Grupa Doradcza ds. Szczepień (ATAGI) poinformowała rząd australijski, że szczepionka Pfizer COVID-19 jest zalecana powyżej AZD1222 dla osób dorosłych w wieku poniżej 50 lat. Porada jest „oparta na rosnącym ryzyku poważnych skutków COVID-19 u osób starszych (a tym samym większej korzyści ze szczepienia) i potencjalnie zwiększonym ryzyku zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu AstraZeneca u osób poniżej 50 roku życia”. AZD1222 jest nadal zalecany przez ATAGI dla osób powyżej 50 roku życia oraz tych poniżej 50 roku życia, które otrzymały już pierwszą dawkę bez żadnych skutków ubocznych. W stanie Wiktoria pojawiły się doniesienia, że niektóre osoby w wieku poniżej 50 lat zostały zabrane z ośrodków szczepień, mimo potwierdzonych wizyt. Rozumie się, że rząd australijski opracuje specjalny proces zgody dla osób poniżej 50 roku życia, które zdecydują się na szczepionkę AZD1222.

Studia

Badanie zwołane przez grupę brytyjskich hematologów 19 marca 2021 r., zaledwie 2 dni po stwierdzeniu choroby, opublikowało swoje odkrycie The New England Journal of Medicine , ustalając kryteria definicji przypadku. Do badania włączono 294 pacjentów, u których po podaniu pierwszej dawki szczepionki Oxford–AstraZeneca COVID-19 wystąpiły objawy małopłytkowości i zakrzepicy , co wykazało niezależny związek między wyjściową liczbą płytek krwi a występowaniem krwotoku śródczaszkowego. Badanie wykazało, że 85% pacjentów dotkniętych tym schorzeniem było w wieku poniżej 60 lat, a pacjenci z historią zakrzepicy lub zaburzeń prozakrzepowych nie wydają się być narażeni na zwiększone ryzyko. Badanie wykazało ogólną śmiertelność na poziomie 22% i nakreśliło plany dodatkowych badań w celu określenia czynników genetycznych, które mogą zwiększać ryzyko choroby i identyfikacji potencjalnych środków terapeutycznych.

Bibliografia

Uwagi

Przypisy

Źródła

EMA (7 kwietnia 2021). Konferencja prasowa EMA 7 kwietnia — Wnioski z oceny Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) szczepionki COVID-19 AstraZeneca i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych . Europejska Agencja Leków (EMA) . Pobrano 7 kwietnia 2021 – przez Youtube.

Languages

In other projects