Fosfomycyna - Fosfomycin

Nie mylić z Fosmidomycyną .
Fosfomycyna
Wzór strukturalny fosfomycyny
Model kulki i sztyftu cząsteczki fosfomycyny
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Monuril, Monurol, inne
Inne nazwy Fosfomycyna, fosfonomycyna, trometamina fosfomycyny
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a697008
Drogi
administracji		 Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 30-37% (doustnie, trometamina fosfomycyny ); zmienia się w zależności od przyjmowanego pokarmu
Wiązanie białek Zero
Metabolizm Zero
Okres półtrwania eliminacji 5,7 godziny (średnio)
Wydalanie Nerki i kał bez zmian
Identyfikatory
  • kwas [( 2R , 3S )-3-metylooksiran-2-ylo]fosfonowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100,041,315 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 3 H 7 O 4 P
Masa cząsteczkowa 138,059  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 94°C (201°F)
  • C[C@H]1[C@H](O1)P(=O)(O)O
  • InChI=1S/C3H7O4P/c1-2-3(7-2)8(4,5)6/h2-3H,1H3,(H2,4,5,6)/t2-,3+/m0/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz: YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Fosfomycyna , sprzedawana między innymi pod marką Berny, jest antybiotykiem stosowanym głównie w leczeniu dolnego odcinka ZUM. Nie jest wskazany w infekcjach nerek . Sporadycznie stosuje się go przy infekcjach prostaty . Zwykle przyjmuje się go doustnie.

Częste działania niepożądane to biegunka, nudności, bóle głowy i infekcje drożdżakowe pochwy . Ciężkie działania niepożądane mogą obejmować anafilaksję i biegunkę związaną z Clostridium difficile . Chociaż nie stwierdzono, aby stosowanie podczas ciąży było szkodliwe, takie stosowanie nie jest zalecane. Pojedyncza dawka, gdy karmienie piersią wydaje się bezpieczne. Fosfomycyna działa poprzez zakłócanie produkcji ściany komórkowej bakterii .

Fosfomycyna została odkryta w 1969 roku i dopuszczona do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Światowa Organizacja Zdrowia klasyfikuje fosfomycynę jako niezwykle ważną dla medycyny człowieka. Jest dostępny jako lek generyczny . Pierwotnie był wytwarzany przez niektóre rodzaje Streptomyces , chociaż obecnie jest wytwarzany chemicznie.

Zastosowania medyczne

Fosfomycyna jest stosowana w leczeniu infekcji pęcherza moczowego , gdzie jest zwykle podawana doustnie w pojedynczej dawce.

Fosfomycyna doustna nie jest zalecana dla dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Zaproponowano dodatkowe zastosowania. Globalny problem postępującej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe doprowadził w ostatnim czasie do ponownego zainteresowania jego stosowaniem.

Fosfomycynę można stosować jako skuteczne leczenie zarówno ZUM, jak i powikłanych ZUM, w tym ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek. Standardowy reżim dla powikłanych ZUM to doustna dawka 3g podawana raz na 48 lub 72 godziny w sumie 3 dawki lub 6 gramów co 8 godzin przez 7 dni do 14 dni, gdy fosfomycyna jest podawana w postaci IV.

Dożylna fosfomycyna jest coraz częściej stosowana w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie wielolekooporne , głównie jako lek partnerski w celu uniknięcia wystąpienia oporności i wykorzystania jej działania synergistycznego z kilkoma innymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Dzienna dawka dla dorosłych zwykle waha się od 12 do 24 gramów.

Wrażliwość na bakterie

Cząsteczka fosfomycyny ma pierścień epoksydowy lub oksiranowy, który jest bardzo napięty, a zatem bardzo reaktywny.

Fosfomycyna ma szerokie działanie przeciwbakteryjne zarówno wobec patogenów Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, z pożyteczną aktywnością przeciwko E. faecalis , E. coli i różnym bakteriom Gram-ujemnym, takim jak Citrobacter i Proteus . Biorąc pod uwagę większą aktywność w środowisku o niskim pH i przeważające wydalanie w postaci aktywnej z moczem, fosfomycyna znalazła zastosowanie w profilaktyce i leczeniu ZUM wywołanych przez te uropatogeny. Warto zauważyć, że aktywność przeciwko S. saprophyticus , Klebsiella i Enterobacter jest zmienna i powinna być potwierdzona testem minimalnego stężenia hamującego . Aktywność przeciwko patogenom wytwarzającym β-laktamazę o rozszerzonym spektrum , zwłaszcza E. coli wytwarzającym ESBL , jest dobra do doskonałej, ponieważ na lek nie mają wpływu problemy z opornością krzyżową. Istniejące dane kliniczne potwierdzają zastosowanie w nieskomplikowanych ZUM wywołanych przez wrażliwe organizmy. Jednak w przypadku infekcji ogólnoustrojowych nie należy stosować wartości granicznych wrażliwości wynoszących 64 mg/l.

Opór

Rozwój oporności bakterii podczas leczenia jest częstym zjawiskiem i sprawia, że ​​fosfomycyna nie nadaje się do długotrwałego leczenia ciężkich zakażeń. Mutacje, które dezaktywują nieistotny transporter glicerofosforanowy, czynią bakterie opornymi na fosfomycynę.

Przepisywanie fosfomycyny razem z co najmniej innym aktywnym lekiem zmniejsza ryzyko rozwoju oporności bakterii. Fosfomycyna działa synergistycznie z wieloma innymi antybiotykami, w tym z cefalosporynami, karbapenemami, daptomycyną i aminoglikozydami.

Zidentyfikowano również enzymy nadające oporność na fosfomycynę i są one kodowane zarówno na chromosomach, jak i na plazmidach .

Trzy pokrewne enzymy oporności na fosfomycynę (o nazwie FosA, FosB i FosX) należą do nadrodziny glioksalazy . Enzymy te działają poprzez atak nukleofilowy na węgiel 1 fosfomycyny, który otwiera pierścień epoksydowy i czyni lek nieskutecznym.

Enzymy różnią się tożsamością nukleofila użytego w reakcji: glutation w przypadku FosA, bacylitiol w przypadku FosB i woda w przypadku FosX.

Ogólnie enzymy FosA i FosX są wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne, podczas gdy FosB są wytwarzane przez bakterie Gram-dodatnie.

FosC wykorzystuje ATP i dodaje grupę fosforanową do fosfomycyny, zmieniając w ten sposób jej właściwości i czyniąc lek nieskutecznym.

Skutki uboczne

Lek jest dobrze tolerowany i ma niską częstość występowania szkodliwych skutków ubocznych.

Mechanizm akcji

Pomimo swojej nazwy (zakończonej na -mycyna) Fosfomycyna nie jest makrolidem , ale członkiem nowej klasy antybiotyków fosfonowych. Fosfomycyna ma działanie bakteriobójcze i hamuje biogenezę ściany komórkowej bakterii poprzez dezaktywację enzymu UDP- N -acetyloglukozamino-3-enolopirogronylotransferazy , znanego również jako MurA. Enzym ten katalizuje etap w w peptydoglikanu biosyntezy mianowicie ligację fosfoenolopirogronianu (PEP) do grupy 3'-hydroksylowej z UDP N -acetylglucosamine . To ugrupowanie pirogronianowe zapewnia łącznik, który łączy glikanową i peptydową część peptydoglikanu. Fosfomycyna jest analogiem PEP, który hamuje MurA poprzez alkilowanie reszty cysteiny w miejscu aktywnym (Cys 115 w enzymie Escherichia coli ).

Fosfomycyna wchodzi do komórki bakteryjnej przez transporter glicerofosforanowy.

Historia

Fosfomycyna (pierwotnie znana jako fosfonomycyna) została odkryta wspólnym wysiłkiem Merck and Co. i hiszpańskiej Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Po raz pierwszy został wyizolowany przez badanie przesiewowe kultur bulionowych Streptomyces fradiae wyizolowanych z próbek gleby pod kątem zdolności do wywoływania tworzenia sferoplastów przez rosnące bakterie. Odkrycie zostało opisane w serii artykułów opublikowanych w 1969. CEPA rozpoczęła produkcję fosfomycyny na skalę przemysłową w 1971 w swoim zakładzie w Aranjuez .

Produkcja

Kompletny klaster genów biosyntezy fosfomycyny ze Streptomyces fradiae został sklonowany i zsekwencjonowany, a heterologiczną produkcję fosfomycyny w S. lividans osiągnął Ryan Woodyer z grup badawczych Huimin Zhao i Wilfred van der Donk.

Produkcję fosfomycyny na dużą skalę osiąga się przez wytworzenie epoksydu kwasu cis-propenylofosfonowego z wytworzeniem mieszaniny racemicznej fosfomycyny.

Bibliografia

Zewnętrzne linki