GRIA2 - GRIA2
Glutaminian jonotropowych receptorów AMPA typu podjednostka 2 (receptor glutaminianu 2, albo Glur-2) jest białkiem , które dla ludzi są kodowane przez GRIA2 (lub GluR2 ) genu i jest podjednostką znaleźć w receptorach AMPA .
Funkcjonować
Receptory glutaminianu są dominującymi receptorami neuroprzekaźników pobudzających w mózgu ssaków i są aktywowane w różnych normalnych procesach neurofizjologicznych. Ten produkt genowy należy do rodziny receptorów glutaminianu, które są wrażliwe na propionian alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolu (AMPA), zwanych receptorami AMPA i działają jako aktywowane przez ligand kanały kationowe . Kanały te składają się z kombinacji 4 podjednostek, kodowanych przez 4 geny ( GRIA1-4 ). Podjednostka kodowana przez ten gen ( GRIA2 ) podlega edycji RNA, co sprawia, że receptor, którego staje się częścią, staje się nieprzepuszczalny dla jonów wapnia (Ca2 + ). Badania na ludziach i zwierzętach sugerują, że edycja RNA jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mózgu, a wadliwa edycja RNA tego genu może mieć znaczenie dla etiologii stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). W przypadku tego genu zauważono alternatywny splicing , w wyniku którego powstają warianty transkrypcyjne kodujące różne izoformy , co obejmuje wytwarzanie izoform typu flip i flop, które różnią się właściwościami transdukcji sygnału .
Interakcje
Wykazano, że GRIA2 wchodzi w interakcję z SPTAN1 , GRIP1 i PICK1 .
Edycja RNA
Kilka kanałów jonowych i receptory neuroprzekaźników pre- mRNA jako substraty dla ADAR . Obejmuje to 5 podjednostek jonotropowych podjednostek receptora glutaminianowego AMPA receptora glutaminianu ( Glur2 , Glur3 , Glur4 ) i podjednostek receptora kainowego ( Glur5 , Glur6 ). Kanały jonowe bramkowane glutaminianem składają się z czterech podjednostek na kanał, przy czym każda podjednostka ma udział w strukturze pętli porów. Struktura pętli porów jest powiązana z tą znalezioną w kanałach K + (np. ludzki kanał K v 1.1 ). Ludzkie K V 1,1 kanał wstępnie mRNA jest również przedmiotem do montażu I RNA. Funkcja receptorów glutaminianu polega na pośredniczeniu w szybkiej neurotransmisji do mózgu. Różnorodność podjednostek, jak również splicing RNA jest określana przez zdarzenia edycji RNA poszczególnych podjednostek. Daje to początek koniecznie dużej różnorodności tych receptorów. Glur2 jest produktem genowym pre-mRNA genu GRIA2 i podlega edycji RNA.
Rodzaj
Rodzaj edycji RNA, który występuje w pre-mRNA GluR-2, to edycja adenozyny na inozynę (A-do-I). [11] Edycja RNA A-to-I jest katalizowana przez rodzinę deaminaz adenozynowych działających na RNA (ADAR), które specyficznie rozpoznają adenozyny w dwuniciowych regionach pre-mRNA i dezaminują je do inozyny. Inozyny są rozpoznawane jako guanozyna przez maszynerię translacyjną komórek. Istnieje trzech członków rodziny ADAR, ADAR 1-3, przy czym ADAR1 i ADAR2 są jedynymi aktywnymi enzymatycznie członkami. Uważa się, że ADAR3 odgrywa regulacyjną rolę w mózgu. ADAR1 i ADAR2 są szeroko wyrażane w tkankach, podczas gdy ADAR3 jest ograniczone do mózgu. Dwuniciowe regiony RNA są tworzone przez parowanie zasad między resztami w bliskim regionie miejsca edycji, z resztami zwykle w sąsiednim intronie, ale może to być sekwencja egzonowa. Region, który paruje zasad z regionem edycyjnym, jest znany jako edycyjna sekwencja komplementarna (ECS). ADAR wiążą się bezpośrednio z substratem dsRNA poprzez swoje dwuniciowe domeny wiążące RNA. Jeśli miejsce edycji występuje w sekwencji kodującej, może to spowodować zmianę kodonu. Może to prowadzić do translacji izoformy białka ze względu na zmianę jego pierwotnej struktury białkowej. Dlatego edycja może również zmienić funkcję białka. Edycja A-do-I zachodzi w niekodujących sekwencjach RNA, takich jak introny, regiony nieulegające translacji (UTR), LINE, SINE (zwłaszcza powtórzenia Alu). Uważa się, że funkcja edycji A do I w tych regionach obejmuje między innymi tworzenie miejsc splicingu i zatrzymywanie RNA w jądrze.
Lokalizacja
W pre-mRNA GluR-2 miejsce edycji Q/R znajduje się w pozycji aminokwasu 607. Ta lokalizacja znajduje się w regionie pętli porów głęboko w kanale jonowym w segmencie 2 błony białek. kodon glutaminy (Q) na kodon argininy (R). Edycja w miejscu R/G, znajdującym się w pozycji aminokwasu 764, powoduje zmianę kodonu z argininy na glicynę. Cała edycja w receptorach glutaminianu zachodzi w dwuniciowych RNA (dsRNA), które tworzą się w wyniku komplementarnego parowania zasad między regionem miejsca edycji w eksonie i ECS w sekwencji intronu. Witryna R/G
Ochrona
Rozporządzenie
Edycja zachodzi w miejscu Q/R z częstotliwością 100% transkryptów GluR2 w mózgu. Jest to jedyna znana witryna edycji, która jest edytowana z częstotliwością 100%. Jednak niektóre neurony prążkowiowe i korowe są rzadziej edytowane. Sugerowano to jako przyczynę wyższego poziomu ekscytotoksyczności tych konkretnych neuronów. Miejsce R/G jest regulowane rozwojowo i jest w dużej mierze niezmodyfikowane w mózgu embrionalnym, a poziom wzrasta po urodzeniu. (nr 53)
Konsekwencje
Struktura
Edycja powoduje zmianę kodonu z kodonu glutaminy (CAG) na kodon argininy (CIG). Edycja w R/G powoduje zmianę kodonu. Wiadomo, że region miejsca edycji jest regionem, który kontroluje przepuszczalność kationów dwuwartościowych. Inne jonotropowe receptory glutaminianu AMPA mają zakodowaną genomowo resztę glutaminy, podczas gdy GluR2 zawiera argininę.
Funkcjonować
Edycja RNA pre-mRNA GluR-2 (GluR-B) jest najlepiej scharakteryzowanym przykładem edycji A-do-I. Aktywowany przez L-glutaminian, główny neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym kręgowców, działa jako agonista neuroprzekaźników NMDA, AMPA i kainowych.(103) Aktywacja powoduje wejście kationów neuronalnych (CA2+), powodując depolaryzację błony niezbędną do tego procesu neurotransmisji pobudzającej. Przepuszczalność wapnia tych kanałów receptorowych jest wymagana dla wielu ważnych zdarzeń w OUN, w tym długotrwałego wzmocnienia.(104) Ponieważ edycja zachodzi w prawie 100% transkryptów i jest niezbędna do życia, często zastanawia się, dlaczego edytowano GluR-B nie jest kodowany genomowo, zamiast pochodzić z edycji RNA. Odpowiedź jest nieznana.
Uważa się, że edycja RNA w miejscu Q/R zmienia przepuszczalność kanału, czyniąc go nieprzepuszczalnym dla Ca2 + . Miejsce Q/R występuje również w receptorach Kainate GluR5 i GluR6. Edycja w miejscu Q/R określa przepuszczalność kanału dla wapnia, przy czym kanały zawierające edytowaną postać są mniej przepuszczalne dla wapnia. Różni się to od GluR6, gdzie edytowanie miejsca Q/R może zwiększyć przepuszczalność kanału wapniowego, zwłaszcza jeśli edytowane są również miejsca I/V i Y/C. Dlatego główną funkcją edycji jest zatem regulacja elektrofizjologii kanału.
Edycja w niektórych neuronach prążkowia i kory jest bardziej podatna na ekscytotoksyczność, co uważa się za spowodowane mniej niż 100% edycją tych konkretnych neuronów. Edycja ma również kilka innych efektów funkcyjnych. Edycja zmienia dojrzewanie i montaż kanału, przy czym nieedytowana forma ma tendencję do tetrameryzacji, a następnie jest transportowana do synapsy. Jednak zredagowana wersja jest składana jako monomer i znajduje się głównie w retikulum endoplazmatycznym . Uważa się, że reszta argininowa w pętli porów receptora GluR-2 należy do sygnału retencji dla retikulum endoplazmatycznego. W związku z tym edycja - ponieważ odbywa się z częstotliwością 100% - hamuje dostępność kanału w synapsie. Proces ten zachodzi przed złożeniem się kanałów, zapobiegając w ten sposób kanałom homerycznym tworzącym glur-2, które mogłyby zakłócać sygnalizację synaptyczną.
Edycja odbywa się również na stronie R/G. Edycja w miejscach R/G skutkuje zmiennością szybkości regeneracji receptora po odczuleniu. Edycja w tych miejscach skraca czas powrotu do zdrowia po odczulaniu
Rozregulowanie
Stwardnienie zanikowe boczne
Wiele badań na ludziach i zwierzętach wykazało, że edycja RNA w miejscu Q/R w pre-mRNA GluR2 jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Wadliwy montaż został powiązany z kilkoma stanami, takimi jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS). ALS dotyka 1 na 2000 osób, zwykle śmiertelny w ciągu 1-5 lat, przy czym w większości przypadków występuje sporadycznie, a mniejszość rodzinna. W tych warunkach neurony ruchowe ulegają degeneracji, prowadząc do ostatecznego paraliżu i niewydolności oddechowej. Wiadomo, że ekscytotoksyczność glutaminianu przyczynia się do rozprzestrzeniania się sporadycznego stanu. Poziomy glutaminianu wzrosły do 40%, co sugeruje, że aktywacja receptorów glutaminianu może być przyczyną tego, że powoduje wzrost napływu Ca, a następnie śmierć neuronów. Ponieważ zmniejszenie lub utrata edycji w miejscu Q/R doprowadziłoby do zwiększenia przepuszczalności wapnia. W chorych neuronach ruchowych odkryto, że poziom edytowania Glur 2 (62-100%) w tym miejscu jest zmniejszony. Uważa się, że nieprawidłowa edycja jest specyficzna dla tego schorzenia, ponieważ nie stwierdzono, aby poziomy edycji zmniejszyły się w przypadku zaniku mięśni kręgosłupa i gałki ocznej. Edycja Q/R nie jest jedynym zaangażowanym mechanizmem, ponieważ edycja zachodzi tylko w rdzeniowych neuronach ruchowych, a nie w górnych neuronach rdzeniowych. Nie wiadomo również, czy dysregulacja edycji jest zaangażowana w inicjację stanu, czy też występuje podczas patogenezy.
Padaczka
W modelach mysich niepowodzenie edycji prowadzi do napadów padaczkowych i śmierci w ciągu 3 tygodni od urodzenia. Dlaczego edytowanie istnieje w tym miejscu zamiast argininy zakodowanej w genomie, nie jest znane, ponieważ edytowane jest prawie 100% transkryptów.
Nowotwór
Zmniejszona edycja w miejscu Q/R występuje również w niektórych ludzkich guzach mózgu. Uważa się, że zmniejszenie ekspresji ADAR2 jest związane z napadami padaczkowymi w glejaku złośliwym.
Zastosowanie w immunochemii diagnostycznej
GRIA2 jest diagnostycznym markerem immunochemicznym pojedynczego guza włóknistego (SFT), odróżniającym go od większości naśladowców. Wśród innych nowotworów CD34- dodatnich, GRIA2 jest również wyrażana w guzowatym włókniakomięsaku skóry ( DFSP ); jednak cechy kliniczne i histologiczne pomagają w ich rozróżnieniu. GRIA2 wykazuje ograniczoną dystrybucję w innych guzach tkanek miękkich.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Soundarapandian MM, Tu WH, Peng PL, et al. (2007). „Podjednostka receptora AMPA GluR2 bramkuje szkodliwe sygnały w udarze niedokrwiennym” . Mol. Neurobiol . 32 (2): 145–55. doi : 10.1385/MN:32:2:145 . PMID 16215279 . S2CID 21618951 .
- McNamara JO, Eubanks JH, McPherson JD, et al. (1992). „Chromosomalna lokalizacja ludzkich genów receptora glutaminianu” . J. Neurosci . 12 (7): 2555–62. doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-07-02555.1992 . PMC 6575855 . PMID 1319477 .
- Sommer B, Keinänen K, Verdoorn TA i in. (1990). „Flip and flop: specyficzny dla komórki przełącznik funkcjonalny w kanałach OUN sterowanych glutaminianem”. Nauka . 249 (4976): 1580-5. Kod Bibcode : 1990Sci...249.1580S . doi : 10.1126/science.1699275 . PMID 1699275 .
- Sommer B, Kohler M, Sprengel R, Seeburg PH (1991). „Edycja RNA w mózgu kontroluje wyznacznik przepływu jonów w kanałach bramkowanych glutaminianem”. Komórka . 67 (1): 11–9. doi : 10.1016/0092-8674(91)90568-J . PMID 1717158 . S2CID 22029384 .
- Paschen W, Hedreen JC, Ross CA (1994). „Edycja RNA podjednostek receptora glutaminianu GluR2 i GluR6 w ludzkiej tkance mózgowej”. J. Neurochem . 63 (5): 1596-602. doi : 10.1046/j.1471-4159.1994.63051596.x . PMID 7523595 . S2CID 25226376 .
- Kohler M, Kornau HC, Seeburg PH (1994). „Organizacja genu dla funkcjonalnie dominującej podjednostki receptora kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego GluR-B” . J. Biol. Chem . 269 (26): 17367-70. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32444-4 . PMID 7545935 .
- Eastwood SL, Burnet PW, Beckwith J, et al. (1994). „Receptory glutaminianu AMPA i ich mRNA typu flip i flop w ludzkim hipokampie”. NeuroRaport . 5 (11): 1325–8. doi : 10.1097/00001756-199406270-00007 . PMID 7919190 .
- Sun W, Ferrer-Montiel AV, Montal M (1994). „Pierwotna struktura i ekspresja funkcjonalna podjednostki receptora AMPA / kainate 2 z ludzkiego mózgu”. NeuroRaport . 5 (4): 441–4. doi : 10.1097/00001756-199401120-00018 . PMID 8003671 .
- Higuchi M, Single FN, Kohler M, et al. (1994). „Edycja RNA podjednostki GluR-B receptora AMPA: struktura sparowanych zasad intron-egzon określa położenie i wydajność”. Komórka . 75 (7): 1361–70. doi : 10.1016/0092-8674(93)90622-W . PMID 8269514 . S2CID 25420811 .
- McLaughlin DP, Cheetham ME, Kerwin RW (1993). „Ekspresja alternatywnie złożonych receptorów glutaminianu w ludzkim hipokampie”. Eur. J. Pharmacol . 244 (1): 89-92. doi : 10.1016/0922-4106(93)90062-E . PMID 8420792 .
- Srivastava S, Osten P, Vilim FS, et al. (1998). „Nowe zakotwiczenie GluR2/3 do gęstości postsynaptycznej przez białko wiążące receptor AMPA ABP” . Neuron . 21 (3): 581–91. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80568-1 . PMID 9768844 . S2CID 14448034 .
- Matsuda S, Mikawa S, Hirai H (1999). „Fosforylacja seryny-880 w GluR2 przez kinazę białkową C zapobiega wiązaniu jej końca C z białkiem oddziałującym z receptorem glutaminianu” . J. Neurochem . 73 (4): 1765–8. doi : 10.1046/j.1471-4159.1999.731765.x . PMID 10501226 . S2CID 39402443 .
- Hirai H, Matsuda S (2000). „Oddziaływanie domeny C-końcowej receptora delta glutaminianu ze spektryną w kolcach dendrytycznych hodowanych komórek Purkinjego”. Neurosci. Res . 34 (4): 281–7. doi : 10.1016/S0168-0102(99)00061-9 . PMID 10576550 . S2CID 45794233 .
- Aruscavage PJ, Bass BL (2000). „Analiza filogenetyczna ujawnia niezwykłą konserwację sekwencji w intronach zaangażowanych w edycję RNA” . RNA . 6 (2): 257–69. doi : 10.1017/S1355838200991921 . PMC 1369911 . PMID 10688364 .
- Osten P, Khatri L, Perez JL, et al. (2000). „Mutageneza ujawnia rolę wiązania ABP/GRIP z GluR2 w akumulacji powierzchni synaptycznej receptora AMPA” . Neuron . 27 (2): 313–25. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00039-8 . PMID 10985351 . S2CID 16213962 .
- Chung HJ, Xia J, Scannevin RH, et al. (2001). „Fosforylacja podjednostki GluR2 receptora AMPA w różny sposób reguluje jego oddziaływanie z białkami zawierającymi domenę PDZ” . J. Neurosci . 20 (19): 7258–67. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-19-07258.2000 . PMC 6772789 . PMID 11007883 .
- Armstrong N, Gouaux E (2000). „Mechanizmy aktywacji i antagonizmu receptora glutaminianu wrażliwego na AMPA: struktury krystaliczne rdzenia wiążącego ligand GluR2” . Neuron . 28 (1): 165–81. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00094-5 . PMID 11086992 . S2CID 3128719 .
- Krampfl K, Schlesinger F, Zörner A, et al. (2002). „Kontrola właściwości kinetycznych GluR2 flop AMPA kanałów typu: wpływ edycji jądrowej R / G”. Eur. J. Neurosci . 15 (1): 51-62. doi : 10.1046/j.0953-816x.2001.01841.x . PMID 11860506 . S2CID 35601416 .
- Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, et al. (2002). "Białka PDZ PICK1, GRIP i syntenina wiążą wiele podtypów receptora glutaminianu. Analiza motywów wiążących PDZ" . J. Biol. Chem . 277 (18): 15221-4. doi : 10.1074/jbc.C200112200 . PMID 11891216 .
Zewnętrzne linki
- GRIA2+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- http://darned.ucc.ie
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .