Receptor hormonów steroidowych - Steroid hormone receptor

Receptory hormonów steroidowych znajdują się w jądrze komórkowym , cytozolu , a także na błonie plazmatycznej komórek docelowych. Są to na ogół receptory wewnątrzkomórkowe (zwykle cytoplazmatyczne lub jądrowe) i inicjują transdukcję sygnału dla hormonów steroidowych, co prowadzi do zmian w ekspresji genów w okresie od godzin do dni. Najlepiej zbadane receptory hormonów steroidowych należą do podrodziny receptorów jądrowych 3 (NR3), w skład której wchodzą receptory estrogenu (grupa NR3A) i 3-ketosteroidów (grupa NR3C). Oprócz receptorów jądrowych, kilka receptorów sprzężonych z białkiem G i kanałów jonowych działa jako receptory na powierzchni komórki dla niektórych hormonów steroidowych.

Rodzaje

Receptory jądrowe

Główny artykuł: receptor jądrowy

Wszystkie receptory steroidowe z rodziny receptorów jądrowych są czynnikami transkrypcyjnymi . W zależności od typu receptora są one albo zlokalizowane w cytozolu i przemieszczają się do jądra komórkowego po aktywacji, albo pozostają w jądrze, czekając, aż hormon steroidowy wejdzie do nich i aktywuje je. Ten wychwyt do jądra jest ułatwiony przez sygnał lokalizacji jądrowej (NLS) znajdujący się w regionie zawiasowym receptora. Ten region receptora jest pokryty białkami szoku cieplnego (HSP), które wiążą się z receptorem, aż do pojawienia się hormonu. Po związaniu się przez hormon receptor ulega zmianie konformacyjnej, uwalniając HSP, a receptor wraz z związanym hormonem wchodzą do jądra, aby działać na transkrypcję.

Struktura

Wewnątrzkomórkowe receptory hormonów steroidowych mają wspólną strukturę czterech jednostek, które są funkcjonalnie homologiczne, tak zwanych „domen”:

  1. Domena zmienna : zaczyna się na końcu N i jest domeną najbardziej zmienną między różnymi receptorami.
  2. Domena wiążąca DNA : Ta centralnie umiejscowiona wysoce konserwatywna domena wiążąca DNA (DBD) składa się z dwóch niepowtarzalnych motywów globularnych, w których cynk jest skoordynowany z czterema resztami cysteiny i bez reszt histydynowych . Ich struktura drugo- i trzeciorzędowa różni się od klasycznych palców cynkowych . Ten region kontroluje, który gen zostanie aktywowany. Na DNA oddziałuje z elementem odpowiedzi hormonalnej (HRE).
  3. Region zawiasowy : ten obszar kontroluje ruch receptora do jądra.
  4. Domena wiążąca hormon : Umiarkowanie konserwowana domena wiążąca ligand (LBD) może zawierać sygnał lokalizacji jądrowej , sekwencje aminokwasowe zdolne do wiązania białek opiekuńczych i części interfejsów dimeryzacji. Takie receptory są blisko spokrewnione z chaperonami (mianowicie białkami szoku cieplnego hsp90 i hsp56 ), które są wymagane do utrzymania ich nieaktywnej (ale receptywnej) konformacji cytoplazmatycznej . Na końcu tej domeny znajduje się C-koniec. Końcówka łączy cząsteczkę z jej parą w homodimerze lub heterodimerze. Może to wpłynąć na wielkość odpowiedzi.

Mechanizm akcji

Genomowy

W zależności od mechanizmu działania i dystrybucji subkomórkowej receptory jądrowe można podzielić na co najmniej dwie klasy. Receptory jądrowe, które wiążą hormony steroidowe, są klasyfikowane jako receptory typu I. Tylko receptory typu I mają białko szoku cieplnego (HSP) związane z nieaktywnym receptorem, które zostanie uwolnione, gdy receptor wejdzie w interakcję z ligandem. Receptory typu I można znaleźć w postaci homodimeru lub heterodimeru . Receptory jądrowe typu II nie mają HSP iw przeciwieństwie do klasycznego receptora typu I znajdują się w jądrze komórkowym.

Wolne (czyli niezwiązane) steroidy wnikają do cytoplazmy komórki i oddziałują z ich receptorem. W tym procesie białko szoku cieplnego ulega dysocjacji, a aktywowany kompleks receptor-ligand jest przemieszczany do jądra. Jest to również związane z EAAT


Po związaniu się z ligandem (hormonem steroidowym) receptory steroidowe często tworzą dimery . W jądrze kompleks działa jako czynnik transkrypcyjny , wzmacniając lub hamując transkrypcję poszczególnych genów poprzez oddziaływanie na DNA.

Receptory typu II znajdują się w jądrze. W ten sposób ich ligandy przechodzą przez błonę komórkową i cytoplazmę i wchodzą do jądra, gdzie aktywują receptor bez uwalniania HSP. Aktywowany receptor oddziałuje z elementem odpowiedzi hormonalnej i proces transkrypcji jest inicjowany jak w przypadku receptorów typu I.

Niegenomowe

Błony komórkowej receptora aldosteronu wykazały zwiększenie aktywności bocznopodstawnej Na / K ATP-azy , kanały ENaC sodu i ROMK kanały potasowe podstawowej komórki w dystalnym kanaliku i korowej przewodu zbiorczego z nefronów (oraz w jelicie grubym i ewentualnie w gruczołach potowych).

Istnieją dowody na to, że niektóre receptory hormonów steroidowych mogą przechodzić przez dwuwarstwowe błony lipidowe na powierzchni komórek i mogą wchodzić w interakcje z hormonami, które pozostają poza komórkami.

Receptory hormonów steroidowych mogą również działać poza jądrem i sprzęgać się z białkami transdukcji sygnału cytoplazmatycznego, takimi jak PI3k i kinaza Akt .

Inny

Niedawno wyjaśniono nową klasę receptorów hormonów steroidowych i te nowe receptory znajdują się na błonie komórkowej. Nowe badania sugerują, że wraz z dobrze udokumentowanymi receptorami wewnątrzkomórkowymi, receptory błony komórkowej są obecne dla kilku hormonów steroidowych i że ich odpowiedzi komórkowe są znacznie szybsze niż receptory wewnątrzkomórkowe.

Receptory sprzężone z białkiem G.

Białka połączone z GPCR najprawdopodobniej oddziałują z hormonami steroidowymi poprzez sekwencję aminokwasów, którą tradycyjnie uważa się za miejsce rozpoznawania i interakcji cholesterolu. Około jednej trzeciej GPCR klasy A zawiera tę sekwencję. Same hormony steroidowe różnią się od siebie na tyle, że nie wszystkie oddziałują na wszystkie białka związane z GPCR; jednakże podobieństwa między hormonami steroidowymi i między receptorami dają wiarygodny argument, że każdy receptor może odpowiadać na wiele hormonów steroidowych lub że każdy hormon może wpływać na wiele receptorów. Jest to sprzeczne z tradycyjnym modelem posiadania unikalnego receptora dla każdego unikalnego liganda.

Wiadomo, że co najmniej cztery różne białka związane z GPCR reagują na hormony steroidowe. Receptor sprzężony z białkiem G 30 (GPR30) wiąże się z estrogenem, receptor progestyny ​​błonowej (mPR) wiąże się z progesteronem, rodzina receptorów sprzężonych z białkiem G z grupy C 6 Członek A (GPRC6A) wiąże androgeny, a receptor 1 związany z hormonem tarczycy i aminami śladowymi (TAAR1) wiąże hormon tarczycy (choć technicznie nie hormony steroidowe, hormony tarczycy można tutaj zgrupować, ponieważ ich receptory należą do nadrodziny receptorów jądrowych). Jako przykład efektów tych białek związanych z GPCR rozważ GPR30. GPR30 wiąże estrogen, a po związaniu się z estrogenem szlak ten aktywuje cyklazę adenylową i receptor naskórkowego czynnika wzrostu. Powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, renoprotekcję, rozwój gruczołu sutkowego itp.

Siarczanowe steroidy i kwasy żółciowe są również wykrywane przez receptory lemieszowo-nosowe , szczególnie z rodziny V1.

Kanały jonowe

Neuroaktywne steroidy wiążą się i modulują aktywność kilku kanałów jonowych, w tym receptorów GABA A , NMDA i sigma .

Stwierdzono, że steroidowy progesteron moduluje aktywność kanałów Ca 2+ bramkowanych napięciem CatSper (kanały kationowe plemników) . Ponieważ jaja uwalniają progesteron, plemniki mogą wykorzystywać progesteron jako sygnał naprowadzający, aby płynąć w kierunku jaj ( chemotaksja ).

Kompleks SHBG / SHBG-R

Uważa się, że globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) działa głównie jako transporter i rezerwuar hormonów płciowych estradiolu i testosteronu. Jednak wykazano również, że SHBG może wiązać się z receptorem na powierzchni komórki (SHBG-R). SHBG-R nie zostało w pełni scharakteryzowane. Podzbiór steroidów jest zdolny do wiązania się z kompleksem SHBG / SHBG-R, powodując aktywację cyklazy adenylowej i syntezę drugiego przekaźnika cAMP . Stąd wydaje się, że kompleks SHBG / SHBG-R działa jak transbłonowy receptor steroidowy, który jest zdolny do przekazywania sygnałów do wnętrza komórek.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne