IKBKG - IKBKG
Niezbędny modulator NF-kappa-B ( NEMO ) znany również jako inhibitor podjednostki gamma kinazy kappa-B czynnika jądrowego (IKK-γ) jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen IKBKG . NEMO jest podjednostką kompleksu kinazy IκB, która aktywuje NF-κB . Ludzki gen IKBKG znajduje się na chromosomie Xq28. Dla tego genu znaleziono wiele wariantów transkrypcyjnych kodujących różne izoformy.
Funkcjonować
NEMO (IKK-γ) jest podjednostką regulacyjną kompleksu inhibitora kinazy IκB (IKK), która aktywuje NF-κB, powodując aktywację genów zaangażowanych w zapalenie, odporność, przeżycie komórek i inne szlaki.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w genie IKBKG prowadzą do nietrzymania moczu , hipohydrotycznej dysplazji ektodermalnej i kilku innych rodzajów niedoborów odporności.
Incontinentia Pigmenti (IP) jest dominującą chorobą sprzężoną z chromosomem X, spowodowaną mutacją w genie IKBKG. Ponieważ IKBKG pomaga aktywować NF-κB, który chroni komórki przed apoptozą indukowaną TNF-alfa , brak IKBKG (a tym samym brak aktywnego NF-κB) sprawia, że komórki są bardziej podatne na apoptozę.
Ponadto wykazano, że NEMO odgrywa rolę w stanie przedrzucawkowym i może zapewnić wgląd w genetyczną etiologię tego stanu. We krwi ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym i ich dzieci stwierdzono podwyższony poziom ekspresji genu NEMO. Jednak obniżenie poziomu mRNA całkowitego NEMO i transkryptów 1A, 1B i 1C w łożyskach pochodzących od kobiet w stanie przedrzucawkowym może być główną przyczyną nasilonej apoptozy. Sekwencjonowanie Sangera wykazało dwie wyraźne wariacje w regionie 3' UTR genu NEMO u kobiet ze stanem przedrzucawkowym (IKBKG:c.*368C>A i IKBKG:c.*402C>T). Występowanie matczynego genotypu TT i genotypu TT u córki lub allelu T u syna zwiększa 2,59-krotnie ryzyko stanu przedrzucawkowego. Konfiguracja tych matczynych i płodowych genotypów (matka TT/córka TT lub matka TT/syn T) jest również związana z poziomem ekspresji genu NEMO.
Zespół niedoboru NEMO jest rzadkim schorzeniem genetycznym związanym z wadą IKBKG. Dotyczy głównie mężczyzn i ma bardzo zmienny zestaw objawów i rokowań.
Jako cel narkotykowy
Lek o nazwie NEMO Binding Domain (NBD) został zaprojektowany w celu hamowania aktywacji NF-κB . NBD jest peptydem, który działa poprzez wiązanie się z podjednostką regulatorową NEMO (IKK-γ), zapobiegając w ten sposób wiązaniu podjednostek IKK-α i IKK-β i aktywując kompleks IKK. W przypadku braku podjednostki regulatorowej IKK-γ kompleks IKK jest nieaktywny, zapobiegając kaskadzie przekazywania sygnału w dół , prowadzącej do aktywacji NF-κB. Wiązanie IKK-y do IKK-a i IKK-P podjednostek aktywuje IKK kompleksu prowadzi do fosforylacji of IkB Kinase , IκBα i uwalnianie NF-kB dimery P105 i RelA translokacji do jądra i aktywacji transkrypcji NF-kB, reagującego geny . W obecności peptydu NBD kompleks IKK pozostaje nieaktywny, a IκBα sekwestruje dimery NF-κB w cytoplazmie, hamując transkrypcję genów odpowiadających na NF-κB. Podczas gdy leki hamujące NF-κB były wcześniej atrakcyjne dla chorób takich jak przewlekłe zapalenie i cukrzyca , wykazano , że określone nowotwory mają konstytutywną aktywność NF-κB. Wykazano, że zaawansowany chłoniak z komórek B (ABC), podtyp chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) ma fundamentalną i podwyższoną aktywność NF-κB. Chłoniak ABC ma również najniższy wskaźnik przeżycia w porównaniu z podtypami DLBCL, chłoniakiem przypominającym limfocyty B z centrum rozrodczego i niezdefiniowanym chłoniakiem typu 3, co podkreśla ogromną potrzebę kliniczną określenia celów leczenia raka. W szczególności, peptyd NBD jest ukierunkowany na indukowany zapaleniem szlak aktywacji NF-κB, oszczędzając ochronne funkcje podstawowej aktywności NF-κB, co pozwala na większą wartość terapeutyczną i mniej niepożądanych skutków ubocznych.
Peptyd NBD został zaprojektowany przez identyfikację sekwencji wiążącej aminokwasy na IKK-α i IKK-β, z którą wiąże się NEMO. Mały region na końcu karboksylowym IKK-α (L738-L743) i IKK-β (L737-L742) jest niezbędny do stabilnej interakcji z NEMO i do tworzenia aktywnego kompleksu IKK. Odtąd region ten nazywany jest domeną wiążącą NEMO (NBD). Peptyd NBD składa się z regionu od T735 do E745 podjednostki IKK-β połączonego z sekwencją pochodzącą z homeodomeny Antennapedia, która pośredniczy w translokacji błony . Ponadto wykazano, że peptyd NBD typu dzikiego w sposób zależny od dawki hamuje interakcję IKKB z NEMO w porównaniu do zmutowanych kontroli. Dodatkowo, aktywacja NF-κB była tłumiona w komórkach HeLa po inkubacji z peptydami NBD typu dzikiego. Ponadto, aby lepiej zrozumieć potencjalną skuteczność peptydu NBD w tłumieniu stanu zapalnego, peptyd NBD został przetestowany na mysich modelach reumatoidalnego zapalenia stawów indukowanego kolagenem . Warto zauważyć, że nieprawidłowa aktywność NF-κB jest silnie związana z wieloma aspektami patologii reumatoidalnego zapalenia stawów. Myszy, którym wstrzyknięto peptyd NBD typu dzikiego wykazywały tylko nieznaczne wizualne oznaki obrzęku łapy i stawów, podczas gdy myszy, którym wstrzyknięto PBS lub zmutowane peptydy kontrolne NBD rozwinęły ciężkie zapalenie stawów. Dodatkowo, analiza liczby osteoklastów obecnych w stawach reumatoidalnego zapalenia stawów wykazała, że występuje częściej u myszy leczonych PBS lub zmutowanym peptydem NBD w porównaniu z peptydem NBD typu dzikiego. Co istotne, w badaniach na modelu mysim nie zaobserwowano ani toksyczności, ani śmiertelności, ani uszkodzenia nerek lub wątroby.
Pomimo potencjału peptydu NBD jako żywotnego leku hamującego NF-κB, pojawiają się wady ze względu na jego postać peptydową. Peptydy jako leki nie przepuszczają błony, są słabo żywotne po podaniu doustnym i ogólnie mają niższą stabilność metaboliczną niż leki drobnocząsteczkowe . Dlatego peptyd NBD nie może być związkiem dostępnym doustnie i musi być podawany dożylnie lub przez wstrzyknięcie dootrzewnowe .
Interakcje
Wykazano, że IKBKG wchodzi w interakcje z:
Bibliografia
Dalsza lektura
- Rothwarf DM, Zandi E, Natoli G, Karin M (wrzesień 1998). „IKK-gamma jest istotną podjednostką regulacyjną kompleksu kinazy IkappaB”. Natura . 395 (6699): 297–300. Kod Bibcode : 1998Natur.395..297R . doi : 10.1038/26261 . PMID 9751060 . S2CID 4421659 .
- Mercurio F, Murray BW, Szewczenko A, Bennett BL, Young DB, Li JW, Pascual G, Motiwala A, Zhu H, Mann M, Manning AM (luty 1999). „Białko 1 związane z kinazą IkappaB (IKK), wspólny składnik heterogenicznego kompleksu IKK” . Biologia molekularna i komórkowa . 19 (2): 1526–38. doi : 10.1128/mcb.19.2.1526 . PMC 116081 . PMID 9891086 .
- Li Y, Kang J, Friedman J, Tarassishin L, Ye J, Kovalenko A, Wallach D, Horwitz MS (luty 1999). „Identyfikacja białka komórkowego (FIP-3) jako modulatora aktywności NF-kappaB i jako celu adenowirusowego inhibitora apoptozy indukowanej czynnikiem martwicy nowotworu alfa” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 96 (3): 1042-7. Kod Bib : 1999PNAS...96.1042L . doi : 10.1073/pnas.96.3.1042 . PMC 15347 . PMID 9927690 .
- Jin DY, Jeang KT (1999). „Izolacja pełnej długości cDNA i lokalizacji chromosomowej ludzkiego modulatora NF-kappaB NEMO do Xq28”. Czasopismo Nauk Biomedycznych . 6 (2): 115–20. doi : 10.1159/000025378 . PMID 10087442 . S2CID 202651606 .
- Jin DY, Giordano V, Kibler KV, Nakano H, Jeang KT (czerwiec 1999). „Rola funkcji adaptora w aktywacji NF-kappaB za pośrednictwem onkoproteiny. Ludzki wirus białaczki komórek T typu I Tax oddziałuje bezpośrednio z kinazą IkappaB gamma” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 274 (25): 17402-5. doi : 10.1074/jbc.274.25.17402 . PMID 10364167 .
- Zhang SQ, Kovalenko A, Cantarella G, Wallach D (marzec 2000). „Rekrutacja sygnałosomu IKK do receptora p55 TNF: RIP i A20 wiążą się z NEMO (IKKgamma) po stymulacji receptora” . Odporność . 12 (3): 301–11. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80183-1 . PMID 10755617 .
- Smahi A, Courtois G, Vabres P, Yamaoka S, Heuertz S, Munnich A, Israël A, Heiss NS, Klauck SM, Kioschis P, Wiemann S, Poustka A, Esposito T, Bardaro T, Gianfrancesco F, Ciccodicola A, D' Urso M, Woffendin H, Jakins T, Donnai D, Stewart H, Kenwrick SJ, Aradhya S, Yamagata T, Levy M, Lewis RA, Nelson DL (maj 2000). „Rearanżacja genomowa w NEMO zaburza aktywację NF-kappaB i jest przyczyną incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium”. Natura . 405 (6785): 466–72. doi : 10.1038/35013114 . PMID 10839543 . S2CID 4416325 .
- Inohara N, Koseki T, Lin J, del Peso L, Lucas PC, Chen FF, Ogura Y, Núñez G (wrzesień 2000). „Indukowany model zbliżeniowy aktywacji NF-kappa B w szlakach sygnałowych Nod1/RICK i RIP” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (36): 27823-31. doi : 10.1074/jbc.M003415200 . PMID 10880512 .
- Ye Z, Connor JR (sierpień 2000). „Klonowanie cDNA przez amplifikację cyrkularnych cDNA pierwszej nici ujawnia mRNA reagujące na żelazo nie regulowane przez IRE”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 275 (1): 223-7. doi : 10.1006/bbrc.2000.3282 . PMID 10944468 .
- Li X, Commane M, Nie H, Hua X, Chatterjee-Kishore M, Wald D, Haag M, Stark GR (wrzesień 2000). „Act1, białko aktywujące NF-kappa B” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 97 (19): 10489-93. Kod Bib : 2000PNAS...9710489L . doi : 10.1073/pnas.160265197 . PMC 27051 . PMID 10962024 .
- Leonardi A, Rydwan A, Claudio E, Cunningham K, Siebenlist U (wrzesień 2000). „CIKS, połączenie z kinazą Ikappa B i kinazą białkową aktywowaną stresem” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 97 (19): 10494-9. Kod Bib : 2000PNAS...9710494L . doi : 10.1073/pnas.190245697 . PMC 27052 . PMID 10962033 .
- May MJ, D'Acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (wrzesień 2000). „Wybiórcze hamowanie aktywacji NF-kappaB przez peptyd, który blokuje interakcję NEMO z kompleksem kinazy IkappaB”. Nauka . 289 (5484): 1550-4. Kod Bib : 2000Sci...289.1550M . doi : 10.1126/science.289.5484.1550 . PMID 10968790 .
- Zonana J, Starszy ME, Schneider LC, Orlow SJ, Moss C, Golabi M, Shapira SK, Farndon PA, Wara DW, Emmal SA, Ferguson BM (grudzień 2000). „Nowe, sprzężone z chromosomem X zaburzenie niedoboru odporności i hipohydrotyczna dysplazja ektodermalna jest alleliczne dla nietrzymania moczu i spowodowane jest mutacjami w IKK-gamma (NEMO)” . American Journal of Human Genetics . 67 (6): 1555–62. doi : 10.1086/316914 . PMC 1287930 . PMID 11047757 .
- Xiao G, Sun SC (październik 2000). „Aktywacja IKKalfa i IKKbeta poprzez ich fuzję z białkiem podatkowym HTLV-I” . Onkogen . 19 (45): 5198–203. doi : 10.1038/sj.onc.1203894 . PMID 11064457 .
- Li XH, Fang X, Gaynor RB (luty 2001). „Rola IKKgamma/nemo w montażu kompleksu kinazy Ikappa B” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 276 (6): 4494–500. doi : 10.1074/jbc.M008353200 . PMID 1080499 .
- Poyet JL, Srinivasula SM, Alnemri ES (luty 2001). „vCLAP, białko zawierające domenę rekrutacji kaspazy końskiego Herpeswirusa-2, trwale aktywuje kinazy Ikappa B poprzez oligomeryzację IKKgamma” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 276 (5): 3183–7. doi : 10.1074/jbc.C000792200 . PMID 11113112 .
- Jain A, Ma CA, Liu S, Brown M, Cohen J, Strober W (marzec 2001). „Swoiste mutacje zmiany sensu w NEMO powodują zespół hiper-IgM z hipohydrotyczną dysplazją ektodermalną”. Immunologia Przyrody . 2 (3): 223–8. doi : 10.1038/85277 . PMID 11224521 . S2CID 9425501 .
- Döffinger R, Smahi A, Bessia C, Geissmann F, Feinberg J, Durandy A, Bodemer C, Kenwrick S, Dupuis-Girod S, Blanche S, Wood P, Rabia SH, Headon DJ, Overbeek PA, Le Deist F, Holland SM , Belani K, Kumararatne DS, Fischer A, Shapiro R, Conley ME, Reimund E, Kalhoff H, Abinun M, Munnich A, Izrael A, Courtois G, Casanova JL (marzec 2001). „Związana z chromosomem X anhidrotyczna dysplazja ektodermalna z niedoborem odporności jest spowodowana upośledzoną sygnalizacją NF-kappaB”. Genetyka przyrody . 27 (3): 277–85. doi : 10.1038/85837 . PMID 11242109 . S2CID 24898789 .
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (wrzesień 2000). „Systematyczna lokalizacja subkomórkowa nowych białek zidentyfikowanych przez sekwencjonowanie cDNA na dużą skalę” . Raporty EMBO . 1 (3): 287–92. doi : 10.1093/embo-raporty/kvd058 . PMC 1083732 . PMID 11256614 .
- Galgóczy P, Rosenthal A, Platzer M (czerwiec 2001). „Analiza porównawcza ludzkiej i mysiej sekwencji genu NEMO ujawnia alternatywny promotor w obrębie sąsiedniego genu G6PD”. Gen . 271 (1): 93–8. doi : 10.1016/S0378-1119(01)00492-9 . PMID 11410370 .
Zewnętrzne linki
- IKBKG+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW wpis na temat Incontinentia Pigmenti
- OMIM IKBKG
- Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW na temat przeglądu anoktalmii/mikroftalmii