MMP9 - MMP9
Matryca metallopeptidase 9 (MMP-9), znany również jako 92 kDa typu IV kolagenazy , żelatynaza 92 kDa i żelatynazę B (GELB) jest matrixin stanowią klasę enzymów , które należą do cynku - metaloproteinazy rodziny udział w degradacji z macierz zewnątrzkomórkowa . U ludzi gen MMP9 koduje peptyd sygnałowy , propeptyd , domenę katalityczną z wstawionymi trzema powtórzeniami domeny fibronektyny typu II , po której następuje C-końcowa domena podobna do hemopeksyny .
Funkcjonować
Białka z rodziny metaloproteinaz macierzy (MMP) biorą udział w rozpadzie macierzy zewnątrzkomórkowej w normalnych procesach fizjologicznych, takich jak rozwój embrionalny , reprodukcja , angiogeneza , rozwój kości , gojenie ran , migracja komórek, uczenie się i pamięć , a także w procesach patologicznych , takich jak zapalenie stawów , krwotok śródmózgowy i przerzuty . Większość MMP jest wydzielana jako nieaktywne proproteiny, które są aktywowane po rozszczepieniu przez proteinazy zewnątrzkomórkowe . Enzym kodowany przez ten gen rozkłada kolageny typu IV i V oraz inne białka macierzy zewnątrzkomórkowej. Badania na małpach rezus sugerują, że enzym bierze udział w wywołanej przez IL-8 mobilizacji hematopoetycznych komórek progenitorowych ze szpiku kostnego, a badania na myszach sugerują rolę w przebudowie tkanki związanej z nowotworem.
Trombospondyny , białka krążka międzykręgowego, regulują oddziaływanie z metaloproteinazami macierzy (MMP) 2 i 9, które są kluczowymi efektorami przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej .
Działanie neutrofili
MMP9, wraz z elastazą, wydaje się być czynnikiem regulacyjnym migracji neutrofili przez błonę podstawną .
MMP9 odgrywa kilka ważnych funkcji w obrębie działania neutrofili, takich jak degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej, aktywacja IL-1β i rozszczepienie kilku chemokin . W modelu mysim niedobór MMP9 skutkował odpornością na wstrząs endotoksynowy, co sugeruje, że MMP9 jest ważne w sepsie .
Angiogeneza
MMP9 może odgrywać ważną rolę w angiogenezie i neowaskularyzacji. Na przykład wydaje się, że MMP9 bierze udział w przebudowie związanej z neowaskularyzacją złośliwego glejaka . Jest również kluczowym regulatorem powstawania płytek wzrostowych – zarówno angiogenezy płytki wzrostowej, jak i wytwarzania przerostowych chondrocytów . Modele knock-out MMP9 powodują opóźnioną apoptozę, unaczynienie i kostnienie przerostowych chondrocytów. Wreszcie istnieją znaczące dowody na to, że żelatynaza B jest wymagana do rekrutacji śródbłonkowych komórek macierzystych, krytycznego składnika angiogenezy
Naprawa ran
MMP9 ulega znacznej regulacji w górę podczas gojenia się ludzkiego nabłonka oddechowego . Stosując model mysi z niedoborem MMP9, zaobserwowano, że koordynowane przez MMP9 naprawę ran nabłonkowych i myszy z niedoborem nie były w stanie usunąć macierzy fibrynogenowej podczas gojenia się ran. Podczas interakcji z TGF-ß1, żelatynaza B stymuluje również skurcz kolagenu, pomagając w zamknięciu rany.
Struktura
MMP9 jest syntetyzowany jako preproenzym z 707 reszt aminokwasowych, w tym 19- aminokwasowy peptyd sygnałowy i wydzielany jako nieaktywny pro-MMP. Ludzki proenzym MMP9 składa się z pięciu domen. Propeptyd na końcu aminowym , domena katalityczna wiążąca cynk i domena podobna do hemopeksyny na końcu karboksylowym są konserwowane. Na jego pierwotną strukturę składa się kilka motywów domenowych . Domena propeptydowa charakteryzuje się konserwatywną sekwencją PRCGVPD. Cys w tej sekwencji jest znany jako „przełącznik cysteiny”. Liguje katalityczny cynk, aby utrzymać enzym w stanie nieaktywnym.
Aktywację osiąga się poprzez oddziałującą kaskadę proteazową obejmującą plazminę i stromelizynę 1 (MMP-3) . Plazmina generuje aktywny MMP-3 ze swojego zymogenu. Aktywna MMP-3 odszczepia propeptyd z pro-MMP-9 o masie 92 kDa, dając enzym aktywny enzym o masie 82 kDa. W aktywnym enzymie substrat lub fluorogenna sonda aktywności zastępuje propyd w miejscu aktywnym enzymu, gdzie jest on rozszczepiany. Domena katalityczna zawiera dwa atomy cynku i trzy atomy wapnia. Katalityczny cynk jest koordynowany przez trzy histydyny z konserwatywnego motywu wiążącego HEXXHXXGXXH. Drugi atom cynku i trzy atomy wapnia są strukturalne. Konserwowana metionina, która tworzy unikalną strukturę „Met-turn”, klasyfikuje MMP9 jako metzincynę. Do domeny katalitycznej wstawione są trzy powtórzenia fibronektyny typu II, chociaż domeny te są pomijane w większości struktur krystalograficznych MMP9 w kompleksie z inhibitorami. Aktywna forma MMP9 zawiera również C-końcową domenę podobną do hemopeksyny. Domena ta ma kształt elipsoidalny, utworzona przez cztery łopatki β-śmigła i α-helisę . Każde ostrze składa się z czterech przeciwrównoległych nici β rozmieszczonych wokół przypominającego lejek tunelu, który zawiera dwa jony wapnia i dwa jony chlorkowe. Domena hemopeksyny jest ważna dla ułatwienia cięcia potrójnych helikalnych kolagenów śródmiąższowych. .
Znaczenie kliniczne
Stwierdzono, że MMP9 jest związane z licznymi procesami patologicznymi, w tym rakiem, malarią łożyskową, chorobami immunologicznymi i sercowo-naczyniowymi.
Artretyzm
Podwyższone poziomy MMP9 można znaleźć w przypadkach reumatoidalnego zapalenia stawów i ogniskowego niedokrwienia mózgu.
Nowotwór
Jedną z najszerzej powiązanych patologii MMP9 jest związek z rakiem, ze względu na jego rolę w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej i angiogenezie. Na przykład, jego zwiększoną ekspresję zaobserwowano w linii komórek przerzutowego raka sutka. Żelatynaza B odgrywa kluczową rolę w progresji nowotworu, od angiogenezy do przebudowy podścieliska i ostatecznie do przerzutów. Jednak ze względu na jego fizjologiczną funkcję, może być trudno wykorzystać hamowanie żelatynazy B w modalnościach leczenia raka. Jednak żelatynaza B była badana w diagnostyce przerzutów nowotworu. Obserwuje się zwiększenie stężenia kompleksów żelatynazy B/tkankowych inhibitorów metaloproteinaz w raku przewodu pokarmowego i nowotworach ginekologicznych
MMP, takie jak MMP9, mogą być zaangażowane w rozwój kilku ludzkich nowotworów złośliwych, ponieważ degradacja kolagenu IV w błonie podstawnej i macierzy zewnątrzkomórkowej ułatwia progresję nowotworu, w tym inwazję, przerzuty, wzrost i angiogenezę.
Układ sercowo-naczyniowy
Poziomy MMP9 wzrastają wraz z postępem idiopatycznego migotania przedsionków .
Stwierdzono, że MMP9 jest związany z rozwojem tętniaków aorty, a jego przerwanie zapobiega rozwojowi tętniaków aorty. Doksycyklina hamuje wzrost tętniaków aorty w modelach zwierzęcych poprzez hamowanie MMP9 zmniejsza stan zapalny aorty u ludzi.
Malaria związana z ciążą (malaria łożyskowa)
Badanie populacji Ghany wykazało, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu MMP-9 1562 C > T (rs3918242) chronił przed malarią łożyskową, co sugeruje możliwą rolę MMP-9 w podatności na malarię.
Wyschnięte oko
Pacjenci z zespołem suchego oka , zwłaszcza z dysfunkcją gruczołów Meiboma , wykazują wyższy poziom MMP-9.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Nagase H, Woessner JF (lipiec 1999). „Metaloproteinazy macierzowe” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 274 (31): 21491-4. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID 10419448 .
- Zhao X, Wu T, Chang CF, Wu H, Han X, Li Q, Gao Y, Li Q, Hou Z, Maruyama T, Zhang J, Wang J (maj 2015). „Toksyczna rola receptora prostaglandyny E2 EP1 po krwotoku śródmózgowym u myszy” . Mózg, zachowanie i odporność . 46 : 293-310. doi : 10.1016/j.bbi.2015.02.011 . PMC 4422065 . PMID 25697396 .
- Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G (luty 2002). „Żelatynaza neutrofilowa B i chemokiny w leukocytozy i mobilizacji komórek macierzystych”. Białaczka i chłoniak . 43 (2): 233–41. doi : 10.1080/10428190290005982 . PMID 11999552 . S2CID 940921 .
- Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y, Qi J, Wang J (październik 2010). „Przebieg w czasie regulacji w górę mediatorów zapalnych w krwotocznym mózgu szczurów: korelacja z obrzękiem mózgu” . Neurochemia Międzynarodowa . 57 (3): 248–53. doi : 10.1016/j.neuint.2010.06.002 . PMC 2910823 . PMID 20541575 .
- Bischof P, Meisser A, Campana A (2002). „Kontrola ekspresji MMP-9 na styku matka-płód”. Journal of Reproductive Immunology . 55 (1–2): 3–10. doi : 10.1016/S0165-0378(01)00142-5 . PMID 12062817 .
- St-Pierre Y, Van Themsche C, Estève PO (wrzesień 2003). „Pojawiające się cechy regulacji ekspresji genów MMP-9 dla rozwoju nowych celów molekularnych i strategii terapeutycznych” . Aktualne cele leków. Zapalenie i alergia . 2 (3): 206–15. doi : 10.2174/1568010033484133 . PMID 14561155 . S2CID 453825 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (marzec 2015). „Agonista receptora PGE2, mizoprostol, chroni mózg przed krwotokiem śródmózgowym u myszy” . Neurobiologia starzenia . 36 (3): 1439–50. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4417504 . PMID 25623334 .
- Lee JM, Yin K, Hsin I, Chen S, Fryer JD, Holtzman DM, Hsu CY, Xu J (marzec 2005). „Macierz metaloproteinaza-9 w krwotoku mózgowo-amyloidowo-angiopatii”. Czasopismo Nauk Neurologicznych . 229–230: 249–54. doi : 10.1016/j.jns.2004.11.041 . PMID 15760647 . S2CID 21791281 .
- Nair RR, Boyd DD (listopad 2005). „Klonowanie ekspresyjne nowych regulatorów ekspresji kolagenazy typu IV 92 kDa”. Transakcje Towarzystwa Biochemicznego . 33 (Pt 5): 1135-6. doi : 10.1042/BST20051135 . PMID 16246065 .
- Wu H, Zhang Z, Hu X, Zhao R, Song Y, Ban X, Qi J, Wang J (czerwiec 2010). „Dynamiczne zmiany markerów stanu zapalnego w mózgu po udarze krwotocznym u ludzi: badanie pośmiertne” . Badania mózgu . 1342 : 111-7. doi : 10.1016/j.brainres.2010.04.033 . PMC 2885522 . PMID 20420814 .
- Wu H, Wu T, Han X, Wan J, Jiang C, Chen W, Lu H, Yang Q, Wang J (styczeń 2017 r.). „Ochrona mózgu przez neuronalny receptor EP2 PGE2 po krwotoku śródmózgowym u myszy w średnim wieku” . Journal of mózgowego przepływu krwi i metabolizmu . 37 (1): 39–51. doi : 10.1177/0271678X15625351 . PMC 5363749 . PMID 26746866 .
- Ram M, Sherer Y, Shoenfeld Y (lipiec 2006). „Macierz metaloproteinaza-9 i choroby autoimmunologiczne”. Czasopismo Immunologii Klinicznej . 26 (4): 299–307. doi : 10.1007/s10875-006-9022-6 . PMID 16652230 . S2CID 19619963 .