Merkaptopuryna - Mercaptopurine

Merkaptopuryna
Mercaptopurine.svg
Mercaptopurin ball-and-stick.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Purinethol, Purixan, inne
Inne nazwy 6-merkaptopuryna (6-MP)
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682653
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 5 do 37%
Metabolizm oksydaza ksantynowa
Okres półtrwania eliminacji 60 do 120 min., dłużej dla aktywnych metabolitów
Wydalanie nerka
Identyfikatory
  • 3,7-dihydropuryno-6-tion
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.035 Edit this at Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 5 H 4 N 4 S
Masa cząsteczkowa 152,18  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • S=c1nc[nH]c2nc[nH]c12
  • InChI=1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) checkY
  • Klucz: GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N checkY
  (zweryfikować)

Merkaptopuryna ( 6-MP ), sprzedawana m.in. pod marką Purinethol , jest lekiem stosowanym w chorobach nowotworowych i autoimmunologicznych . W szczególności jest stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfocytowej (ALL), przewlekłej białaczki szpikowej (CML), choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego . W ostrej białaczce limfocytowej jest zwykle stosowany z metotreksatem . Jest przyjmowany doustnie.

Częste działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego , toksyczność wątroby , wymioty i utratę apetytu. Inne poważne skutki uboczne obejmują zwiększone ryzyko raka i zapalenia trzustki w przyszłości . Osoby z genetycznym niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny są bardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych. Stosowanie w ciąży może zaszkodzić dziecku. Merkaptopuryna należy do rodziny leków tiopurynowych i antymetabolitowych .

Merkaptopuryna została dopuszczona do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1953 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej .

Zastosowania medyczne

Jest stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfocytowej , choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego .

Skutki uboczne

Niektóre z działań niepożądanych przyjmowania merkaptopuryny mogą obejmować biegunkę, nudności, wymioty, utratę apetytu, zmęczenie, ból żołądka/brzucha, osłabienie, wysypkę skórną , ciemnienie skóry i wypadanie włosów. Poważne działania niepożądane obejmują owrzodzenia jamy ustnej, gorączkę , ból gardła , łatwe powstawanie siniaków lub krwawień, wyraźne czerwone plamy na skórze, zażółcenie oczu lub skóry, ciemny mocz oraz bolesne lub utrudnione oddawanie moczu. Inne bardziej poważne skutki uboczne to czarne lub smoliste stolce ( melena ), krwawe stolce i krwawy mocz . Leczenie jest przerywane u do 30% pacjentów z powodu tych efektów, ale terapeutyczne monitorowanie leków aktywnych biologicznie metabolitów, tj. nukleotydów tiopuryny, może pomóc zoptymalizować skuteczność i bezpieczeństwo. Klinicznie, większość szpitali ucieka się do wymiany LC-MS (chromatografia cieczowa – spektrometria mas), ale nowo opracowane podejście polegające na chromatografii opartej na porowatym węglu grafitowym połączonej ze spektrometrią mas wydaje się lepsze pod tym względem w odniesieniu do opieki nad pacjentem.

Objawy reakcji alergicznej na merkaptopurynę obejmują wysypkę , swędzenie , obrzęk , zawroty głowy , trudności w oddychaniu i zapalenie trzustki .

W niektórych przypadkach merkaptopuryna może hamować wytwarzanie krwinek , zarówno białych , jak i czerwonych krwinek . Może być toksyczny dla szpiku kostnego . U osób przyjmujących merkaptopurynę konieczna jest kwartalna morfologia krwi. Ludzie powinni przerwać przyjmowanie leku przynajmniej tymczasowo, rozważając alternatywne leczenie, jeśli wystąpi niewyjaśniony, nienormalnie duży spadek liczby białych krwinek lub jakakolwiek inna liczba krwinek.

Toksyczność merkaptopuryna mogą być połączone z polimorfizmów genetycznych thiopuryna S -methyltransferase (TPMT) , hydrolazy Nudix 15 (NUDT15) i inozynę trifosforan pirofosfataza (ITPA). Osoby z określonymi wariantami alleli będą wymagały dostosowania dawki, szczególnie w przypadku osób z homozygotycznymi wariantami genotypów. W praktyce klinicznej należy brać pod uwagę duże różnice TPMT i NUDT15 między grupami etnicznymi pod względem częstości wariantów alleli. Osoby rasy kaukaskiej z wariantem allelu genu ITPA doświadczają wyższych wskaźników neuropenii z gorączką niż osoby z innych grup etnicznych, ze względu na różnice w częstości występowania alleli między grupami etnicznymi.

Środki ostrożności

Merkaptopuryna może obniżyć zdolność organizmu do zwalczania infekcji. Osoby przyjmujące powinny uzyskać zgodę lekarza na szczepienia i szczepienia . Zaleca się również, aby podczas przyjmowania leku unikać osób, które niedawno otrzymały doustną szczepionkę przeciwko polio .

Ten lek nie był wcześniej zalecany w czasie ciąży, a wczesne dowody wskazywały, że kobiety w ciąży przyjmujące lek (lub pokrewną azatioprynę ) wykazywały siedmiokrotną częstość występowania nieprawidłowości płodu, a także 20-krotny wzrost poronień. Pojawiły się również anegdotyczne doniesienia łączące merkaptopurynę ze spontaniczną aborcją, co doprowadziło do uznania przez FDA zarówno AZA, jak i merkaptopuryny za leki kategorii D. Jednak Davis i in. 1999 stwierdzili, że merkaptopuryna, w porównaniu z metotreksatem , była nieskuteczna jako pojedynczy środek poronny ; każda kobieta w ramieniu merkaptopuryny w badaniu miała aktywność serca płodu podczas obserwacji (dwa tygodnie później) i została poddana aborcji przez odsysanie . Jednak nowsze, większe badanie przeprowadzone przez Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France (CESAME) wykazało, że ogólny odsetek wad wrodzonych nie jest znacząco większy niż w populacji ogólnej we Francji. Europejska Organizacja ds. Crohna i Zapalenia Okrężnicy (ECCO) doszła do wniosku, że podczas gdy AZA i merkaptopuryna mają ocenę D FDA, nowe badania zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach wskazują, że „tiopuryny są bezpieczne i dobrze tolerowane w czasie ciąży”.

Merkaptopuryna powoduje zmiany w chromosomach u zwierząt i ludzi, chociaż badanie z 1990 roku wykazało, że „chociaż nie można wykluczyć rakotwórczego potencjału 6-MP, może on być tylko bardzo słaby lub marginalny”. W innym badaniu z 1999 r. odnotowano zwiększone ryzyko zachorowania na białaczkę podczas przyjmowania dużych dawek 6-MP z innymi lekami cytotoksycznymi .

Interakcje leków

Allopurynol hamuje oksydazę ksantynową , enzym rozkładający merkaptopurynę. Osoby przyjmujące allopurynol (często stosowany w celu zapobiegania dnie moczanowej) są narażone na zatrucie merkaptopuryną. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić allopurynol. Kilka opublikowanych badań wykazało, że zastosowanie allopurynolu w połączeniu z niską dawką 6-MP pomaga obniżyć poziomy 6-MP, które są toksyczne dla tkanki wątroby, jednocześnie zwiększając poziomy terapeutyczne 6-MP w niektórych stanach zapalnych.

Mechanizmy działania

Oficjalne informacje z ulotki dołączonej do opakowania purynetolu:

  • Merkaptopuryna jest antymetabolitem przeciwnowotworowym, ponieważ zakłóca normalne procesy metaboliczne w komórkach, zazwyczaj poprzez łączenie się z enzymami, aby zakłócić syntezę DNA i RNA (specyficzne dla fazy S cyklu komórkowego), prowadząc do śmierci komórek szybko proliferujących, zwłaszcza złośliwych. W szczególności merkaptopuryna jest antymetabolitem purynowym lub antagonistą puryny, ponieważ hamuje syntezę DNA poprzez hamowanie wytwarzania nukleotydów zawierających purynę, adeniny i guaniny, zatrzymując w ten sposób syntezę DNA. Merkaptopuryna działa również jako immunomodulator poprzez hamowanie kilku szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, zapobiegając proliferacji komórek biorących udział w określaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
  • Merkaptopuryna (6-MP) konkuruje z pochodnymi puryny , hipoksantyną i guaniną o enzym HGPRT, a sama jest przekształcana w monofosforan tioinozyny (TIMP).
    • TIMP hamuje kilka reakcji chemicznych z udziałem kwasu inozynowego (IMP), w tym konwersję IMP do kwasu ksantylowego (XMP) oraz konwersję IMP do kwasu adenylowego (AMP) poprzez adenylobursztynian (SAMP).
    • Ponadto w wyniku metylacji TIMP powstaje 6-metylotioinozynian (MTIMP).
      • Istnieją doniesienia, że ​​zarówno TIMP, jak i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, pierwszy enzym unikalny dla szlaku de novo syntezy rybonukleotydów purynowych. Doświadczenia wskazują, że radioznakowana merkaptopuryna może być odzyskana z DNA w postaci deoksytioguanozyny.
  • Część merkaptopuryny jest przekształcana w pochodne nukleotydowe 6-tioguaniny (6-TG) w wyniku sekwencyjnego działania dehydrogenazy inozynianowej (IMP) i aminazy ksantylanowej (XMP), przekształcając TIMP w kwas tioguanylowy (TGMP).
  • Guzy zwierzęce, które są oporne na merkaptopurynę, często utraciły zdolność przekształcania merkaptopuryny w TIMP. Jednak jasne jest, że oporność na merkaptopurynę można nabyć również innymi sposobami, szczególnie w ludzkich białaczkach.
  • Nie wiadomo dokładnie, które z biochemicznych skutków merkaptopuryny i jej metabolitów jest bezpośrednio lub głównie odpowiedzialne za śmierć komórki.

Rybonukleotyd 6-MP hamuje syntezę i metabolizm nukleotydów purynowych poprzez hamowanie enzymu zwanego amidotransferazą fosforybozylopirofosforanową (amidotransferaza PRPP). Ponieważ enzym ten jest czynnikiem ograniczającym szybkość syntezy puryn, zmienia on syntezę i funkcję RNA i DNA . Merkaptopuryna zaburza interkonwersję nukleotydów i syntezę glikoprotein.

Farmakogenetyka

Enzym thiopuryna S -methyltransferase (TPMT) odpowiada, w części, do inaktywacji 6-merkaptopuryną. TPMT katalizuje metylację 6-merkaptopuryny do nieaktywnego metabolitu 6-metylomerkaptopuryny – ta metylacja zapobiega dalszej przemianie merkaptopuryny w aktywne, cytotoksyczne metabolity nukleotydu tioguaniny (TGN). Pewne zmienności genetyczne w obrębie genu TPMT mogą prowadzić do zmniejszonej lub nieobecności aktywności enzymu TPMT, a osoby homozygotyczne lub heterozygotyczne pod względem tego typu wariacji genetycznych mogą mieć podwyższone poziomy metabolitów TGN i zwiększone ryzyko ciężkiej supresji szpiku kostnego ( mielosupresji ), gdy otrzymujących merkaptopurynę. W wielu grupach etnicznych polimorfizmy TPMT, które powodują zmniejszoną lub brak aktywności TPMT, występują z częstotliwością około 5%, co oznacza, że ​​około 0,25% osób jest homozygotycznych pod względem tych wariantów. Jednak oznaczenie aktywności TPMT w krwinkach czerwonych lub test genetyczny TPMT może zidentyfikować osoby z obniżoną aktywnością TPMT, pozwalając na dostosowanie dawki merkaptopuryny lub całkowite unikanie leku. Zatwierdzona przez FDA etykieta leku dla merkaptopuryny zaleca testowanie aktywności TPMT w celu identyfikacji osób zagrożonych mielotoksycznością . Testowanie aktywności TPMT jest przykładem przełożenia farmakogenetyki na rutynową opiekę kliniczną.

Historia

6-MP został odkryty przez naukowców zdobywców Nagrody Nobla Gertrude B. Elion i George'a H. Hitchingsa w Burroughs Wellcome w Tuckahoe w stanie Nowy Jork i został opracowany klinicznie we współpracy z badaczami z Memorial Hospital (obecnie Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku ). Współpraca została zainicjowana przez Corneliusa P. Rhoadsa, który prowadził programy broni chemicznej dla armii amerykańskiej i był zaangażowany w prace, które doprowadziły do ​​odkrycia, że iperyty azotowe mogą być potencjalnie stosowane jako leki przeciwnowotworowe, i został dyrektorem Memorial w 1948.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

  • „Merkaptopuryna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.