Symporter chlorku sodu - Sodium-chloride symporter
Symporter chlorek sodu (znany również jako Na + -Cl - kotransportera , NCC lub TK za lub jako tiazydowym wrażliwe na Na + -Cl - kotransporter lub TSC ) jest kotransporter w nerce , które ma funkcję reabsorpcji sodu i chlorku jony z płynem rurowego do komórek Spośród dystalnych kanalików na narząd . Jest członkiem rodziny kotransporterów SLC12, czyli elektroobojętnych kotransporterów chlorkowych sprzężonych z kationami. U ludzi jest kodowany przez gen SLC12A3 (członek rodziny rozpuszczonych nosicieli 12) zlokalizowany w 16q13 .
Utrata funkcji NCC powoduje zespół Gitelmana , autosomiczną chorobę recesywną charakteryzującą się utratą soli i niskim ciśnieniem krwi, hipokaliemiczną zasadowicą metaboliczną, hipomagnezemią i hipokalciurią. Zidentyfikowano ponad sto różnych mutacji w genie NCC.
Biologia molekularna
Symporter chlorku sodu lub NCC jest członkiem rodziny kotransporterów SLC12 elektroobojętnych kotransporterów chlorkowych sprzężonych z kationami, wraz z kotransporterami chlorku potasu (K + -Cl − kotransporterami lub KCC), kotransporterami chlorku sodu i potasu (Na + -K + -Cl − kotransportery lub NKCC) i CIP ( białko oddziałujące z kotransporterem ) i CCC9 . Sekwencja białka symportera chlorku sodu ma wysoki stopień identyczności pomiędzy różnymi gatunkami ssaków (ponad 90% pomiędzy człowiekiem, szczurem i myszą). W SLC12A3 gen koduje białko o 1002 do 1030 aminokwasów kwasowych pozostałości. NCC jest białkiem transbłonowym , o przypuszczalnym rdzeniu hydrofobowym złożonym z 10 lub 12 domen transbłonowych z wewnątrzkomórkowymi domenami końca aminowego i karboksylowego . Dokładna struktura białka NCC nie jest znana, ponieważ nie zostało ono jeszcze skrystalizowane . Białko NCC tworzy homodimery w błonie komórkowej.
N-glikozylacja zachodzi w dwóch miejscach w długiej pętli zewnątrzkomórkowej łączącej dwie domeny transbłonowe w rdzeniu hydrofobowym. Ta modyfikacja potranslacyjna jest niezbędna do prawidłowego fałdowania i transportu białka do błony komórkowej .
Funkcjonować
Ponieważ NCC znajduje się na błonie wierzchołkowej dystalnego kanalika krętego nefronu, jest on skierowany w stronę światła kanalika i styka się z płynem kanalikowym. Wykorzystując gradient sodu przez błonę wierzchołkową komórek w dystalnych kanalikach krętych, symporter chlorku sodu transportuje Na + i Cl − z płynu kanalikowego do tych komórek. Tym samym, Na + jest pompowana z komórki i do krwiobiegu przez Na + -K + ATPazy znajduje się na błonie podstawnej i Cl - opuszcza komórek przez bocznopodstawnej kanału chlorkowego CIC-kB . Symporter chlorku sodu odpowiada za wchłanianie 5% soli przefiltrowanej w kłębuszkach nerkowych . Wiadomo, że aktywność NCC ma dwa mechanizmy kontrolne, które wpływają na przemieszczanie białek do błony komórkowej i kinetykę transportera poprzez fosforylację i defosforylację konserwatywnych reszt seryny/treoniny.
Ponieważ NCC musi znajdować się w błonie plazmatycznej, aby funkcjonować, jego aktywność można regulować poprzez zwiększanie lub zmniejszanie ilości białka w błonie plazmatycznej. Niektóre modulatory NCC, takie jak kinazy WNK3 i WNK4 mogą regulować ilość NCC na powierzchni komórki przez wywoływanie odpowiednio wstawiania lub usuwania białka z błony plazmatycznej.
Ponadto, wiele reszt NCC może być fosforylowana i defosforylowano, aby aktywować lub hamować wychwyt NCC jonów Na + i Cl - . Inne modulatory NCC, w tym wewnątrzkomórkowe zubożenie chlorków, angiotensyna II , aldosteron i wazopresyna , mogą regulować aktywność NCC poprzez fosforylację konserwatywnych reszt seryny/treoniny. Aktywność NCC mogą być hamowane przez tiazydy , dlatego symporter ten jest również znany jako kotransporter Na + -Cl − wrażliwy na tiazyd .
Patologia
Zespół Gitelmana
Utrata funkcji NCC jest związana z zespołem Gitelmana , autosomiczną recesywną chorobą charakteryzującą się utratą soli i niskim ciśnieniem krwi, hipokaliemiczną zasadowicą metaboliczną, hipomagnezemią i hipokalciurią.
Opisano ponad sto różnych mutacji w genie NCC, które powodują zespół Gitelmana, w tym mutacje typu nonsens , frameshift , splice site i missense . W grupie mutacji zmiany sensu istnieją dwa różne typy mutacji powodujących utratę funkcji NCC. Mutacje typu I powodują całkowitą utratę funkcji NCC, w której zsyntetyzowane białko nie jest właściwie glikozylowane. Białko NCC niosące mutacje typu I jest zatrzymywane w retikulum endoplazmatycznym i nie może być transportowane na powierzchnię komórki. Mutacje typu II powodują częściową utratę funkcji NCC, w której kotransporter jest przemieszczany na powierzchnię komórki, ale ma upośledzoną insercję w błonie komórkowej. NCC niosące mutacje typu II mają normalne właściwości kinetyczne, ale są obecne w mniejszych ilościach na powierzchni komórki, co skutkuje zmniejszonym wychwytem sodu i chlorku. NCC niosące mutacje typu II jest nadal pod kontrolą swoich modulatorów i może nadal zwiększać lub zmniejszać swoją aktywność w odpowiedzi na bodźce, podczas gdy mutacje typu I powodują całkowitą utratę funkcji i regulacji kotransportera. Jednak u niektórych pacjentów z zespołem Gitelmana nie wykryto mutacji w genie NCC pomimo szeroko zakrojonych badań genetycznych.
Nadciśnienie i ciśnienie krwi
Stwierdzono również, że NCC odgrywa rolę w kontrolowaniu ciśnienia krwi w otwartej populacji, przy czym zarówno powszechne polimorfizmy, jak i rzadkie mutacje zmieniają funkcję NCC, reabsorpcję soli w nerkach i przypuszczalnie ciśnienie krwi. Stwierdzono, że osoby z rzadkimi mutacjami w genach odpowiedzialnych za kontrolę soli w nerkach, w tym NCC, mają niższe ciśnienie krwi niż osoby z grupy kontrolnej . NCC niosące te mutacje ma słabszą funkcję niż kotransporter typu dzikiego, chociaż niektóre mutacje znalezione u osobników w otwartej populacji wydają się być mniej szkodliwe dla funkcji kotransportera niż mutacje u osobników z zespołem Gitelmana.
Ponadto heterozygotyczni nosiciele mutacji powodujących zespół Gitelmana (tj. osoby z mutacją jednego z dwóch alleli i bez choroby) mają niższe ciśnienie krwi niż osoby niebędące nosicielami w tej samej rodzinie.
Pseudohipoaldosteronizm typu II
Pseudohipoaldosteronizm typu II (PHA2), znany również jako zespół Gordona, jest autosomalnie dominującą chorobą, w której dochodzi do wzrostu aktywności NCC prowadzącej do niskiego wzrostu, wzrostu ciśnienia krwi , wzrostu poziomu K + w surowicy , zwiększonego wydalania wapnia z moczem i hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej . Jednak PHA2 nie jest spowodowane mutacjami w genie NCC, ale mutacjami w regulatorach NCC WNK1 i WNK4 . Pacjenci dobrze reagują na leczenie diuretykami tiazydowymi.
Zobacz też
- Nefron
- Dystalny kanalik kręty
- Elektrolity , takie jak sód i chlorek
- Współtransporter , w tym symporter
- Ciśnienie krwi
- Diuretyki i tiazydy
Bibliografia
Dalsza lektura
- Kamdem LK, Hamilton L, Cheng C, et al. (2008). „Genetyczne predyktory nadciśnienia indukowanego glikokortykosteroidami u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną”. Farmakogenet. Genomika . 18 (6): 507–14. doi : 10.1097/FPC.0b013e3282fc5801 . PMID 18496130 . S2CID 1251203 .
- Coto E, Arriba G, Garca-Castro M, et al. (2009). „Odkrycia kliniczne i analityczne w zespole Gitelmana związane z homozygotycznością dla mutacji c.1925 G>A SLC12A3”. Jestem. J. Nefrol . 30 (3): 218–21. doi : 10.1159/000218104 . PMID 19420906 . S2CID 41050205 .
- Yasujima M, Tsutaya S (2009). „[Analiza mutacyjna genu kotransportera Na-Cl wrażliwego na tiazydy (SLC12A3) w populacji japońskiej-Projekt Promocji Zdrowia Iwaki]” . Rinsho Byori . 57 (4): 391–6. PMID 19489442 .
- Shao L, Liu L, Miao Z, et al. (2008). „Nowa mutacja splicingowa SLC12A3 z pominięciem dwóch eksonów i wstępne badania przesiewowe pod kątem alternatywnych wariantów splicingowych w ludzkiej nerce”. Jestem. J. Nefrol . 28 (6): 900-7. doi : 10.1159/000141932 . PMID 18580052 . S2CID 19321638 .
- van Rijn-Bikker PC, Mairuhu G, van Montfrans GA i in. (2009). „Czynniki genetyczne są istotnymi i niezależnymi wyznacznikami działania leków hipotensyjnych w populacji wielorasowej” . Jestem. J. Nadciśnienie . 22 (12): 1295–302. doi : 10.1038/ajh.2009.192 . PMID 19779464 .
- Shao L, Ren H, Wang W i in. (2008). „Nowatorskie mutacje SLC12A3 u chińskich pacjentów z zespołem Gitelmana”. Nefron Physiol . 108 (3): 29–36. doi : 10.1159/000117815 . PMID 18287808 . S2CID 25283004 .
- Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. (2008). „Rzadkie, niezależne mutacje w genach zajmujących się solą nerkową przyczyniają się do zmian ciśnienia krwi” . Nat. Genet . 40 (5): 592–9. doi : 10.1038/ng.118 . PMC 3766631 . PMID 18391953 .
- Riveira-Munoz E, Devuyst O, Belge H, et al. (2008). „Ocena PVALB jako genu kandydującego dla SLC12A3-ujemnych przypadków zespołu Gitelmana” . Nefrol. Wybierz. Przeszczep . 23 (10): 3120-5. doi : 10.1093/ndt/gfn229 . PMID 18469313 .
- Zhou B, Zhuang J, Gu D, et al. (2010). „WNK4 nasila degradację NCC poprzez szlak lizosomalny, w którym pośredniczy sortilina” . J. Am. Soc. Nefrol . 21 (1): 82-92. doi : 10.1681/ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .
- Hsu YJ, Yang SS, Chu NF i in. (2009). „Heterozygotyczne mutacje kotransportera chlorku sodu u chińskich dzieci: występowanie i związek z ciśnieniem krwi” . Nefrol. Wybierz. Przeszczep . 24 (4): 1170–5. doi : 10.1093/ndt/gfn619 . PMID 19033254 .
- Nozu K, Iijima K, Nozu Y, et al. (2009). „Głęboka mutacja intronowa w genie SLC12A3 prowadzi do zespołu Gitelmana” . Pediatr. Res . 66 (5): 590-3. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3 . PMID 19668106 .
- Ng DP, Nurbaya S, Choo S, et al. (2008). „Zmienność genetyczna w locus SLC12A3 raczej nie wyjaśnia ryzyka zaawansowanej nefropatii cukrzycowej u osób rasy kaukaskiej z cukrzycą typu 2” . Nefrol. Wybierz. Przeszczep . 23 (7): 2260–4. doi : 10.1093/ndt/gfm946 . PMID 18263927 .
- Aoi N, Nakayama T, Sato N, et al. (2008). „Badanie kliniczno-kontrolne roli genu zespołu Gitelmana w nadciśnieniu pierwotnym” . Endokr. J . 55 (2): 305-10. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID 18362449 .
- Qin L, Shao L, Ren H, et al. (2009). „Identyfikacja pięciu nowych wariantów w genie ko-transportera NaCl wrażliwego na tiazydy u chińskich pacjentów z zespołem Gitelmana”. Nefrologia (Carlton) . 14 (1): 52–8. doi : 10.1111/j.1440-1797.2008.01042.x . PMID 19207868 . S2CID 38008467 .
- Ridker PM, Paré G, Parker AN, et al. (2009). „Polimorfizm w regionie genu CETP, cholesterol HDL i ryzyko przyszłego zawału mięśnia sercowego: analiza genomu wśród 18 245 początkowo zdrowych kobiet z Women's Genome Health Study” . Circ Cardiovasc Genet . 2 (1): 26–33. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.108.817304 . PMC 2729193 . PMID 20031564 .
- Richardson C, Rafiqi FH, Karlsson HK, et al. (2008). „Aktywacja kotransportera tiazydowego wrażliwego Na + -Cl − przez regulowane przez WNK kinazy SPAK i OSR1” . J. Celi Sci . 121 (Pt 5): 675-84. doi : 10.1242/jcs.025312 . PMID 18270262 .
- Wang XF, Lin RY, Wang SZ i in. (2008). „Badanie asocjacji wariantów w dwóch genach kanałów jonowych (TSC i CLCNKB) i nadciśnienia w dwóch grupach etnicznych w północno-zachodnich Chinach”. Clin. Szym. Akta . 388 (1–2): 95–8. doi : 10.1016/j.cca.2007.1017 . PMID 17997379 .
- Miao Z, Gao Y, Bindels RJ i in. (2009). „Współistnienie pierwotnego hiperaldosteronizmu z prawidłowym ciśnieniem tętniczym u dwóch pacjentów z zespołem Gitelmana i nowymi, wrażliwymi na tiazyd mutacjami kotransportera Na–Cl” . Eur. J. Endocrinol . 161 (2): 275-83. doi : 10.1530/EJE-09-0271 . PMID 19451210 .
- Zhan YY, Jiang X, Lin G, et al. (2007). „[Związek polimorfizmów genów kotransportera wrażliwych na tiazydy Na + -Cl* z ryzykiem nadciśnienia pierwotnego]”. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi . 24 (6): 703–5. PMID 18067089 .
Zewnętrzne linki
- Sód+Chlorek+Symporterzy w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Sód+Chlorek+Symporter+Inhibitory w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)