Nelfinawir - Nelfinavir
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Viracept |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a697034 |
| Dane licencyjne | |
| Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | Niepewny; zwiększa się podczas przyjmowania z jedzeniem |
| Wiązanie białek | > 98% |
| Metabolizm | Wątroba przez CYP, w tym CYP3A4 i CYP2C19 |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 3,5–5 godzin |
| Wydalanie | kał (87%), mocz (1–2%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 32 H 45 N 3 O 4 S |
| Masa cząsteczkowa | 567,79 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 349,94 ° C (661,89 ° F) |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Nelfinawir ( NFV ; nazwa handlowa Viracept ) jest lekiem przeciwretrowirusowym stosowanym w leczeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Nelfinawir należy do klasy leków znanych jako inhibitory proteazy (PI) i podobnie jak inne PI jest prawie zawsze stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Wykazano, że Nelfinawir leczy koronawirusa SARS i jest testowany pod kątem leczenia COVID-19.
Nelfinawir jest doustnym, biodostępnym inhibitorem proteazy HIV-1 ludzkiego wirusa niedoboru odporności (Ki = 2 nM) i jest powszechnie przepisywany w połączeniu z inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV w leczeniu zakażenia HIV.
Został opatentowany w 1992 roku i zatwierdzony do użytku medycznego w 1997 roku.
Toksyczność
Częste (> 1%) działania niepożądane obejmują insulinooporność , hiperglikemię i lipodystrofię .
Nelfinawir może powodować szereg niekorzystnych skutków ubocznych. Wzdęcia, biegunka lub ból brzucha są częste (tj. Występują u więcej niż jednego na stu pacjentów). Zmęczenie, oddawanie moczu, wysypka , owrzodzenie jamy ustnej lub zapalenie wątroby są objawami rzadszymi (występują u jednego na tysiąc do jednego na stu pacjentów). Może wystąpić kamica nerkowa , bóle stawów , leukopenia , zapalenie trzustki lub reakcje alergiczne , ale występują one rzadko (mniej niż jeden na tysiąc pacjentów).
Inna bioaktywność
Środek przeciwwirusowy
Nelfinawir hamuje dojrzewanie i eksport wirusa opryszczki pospolitej 1 i wirusa mięsaka Kaposiego.
Potencjalna aktywność przeciwnowotworowa
Od 2009 r. Nelfinawir jest badany pod kątem potencjalnego zastosowania jako środek przeciwnowotworowy. Po zastosowaniu na komórki rakowe w hodowli ( in vitro ) może hamować wzrost różnych typów raka i może wywołać śmierć komórki ( apoptozę ). Gdy Nelfinawir podawano myszom laboratoryjnym z guzami prostaty lub mózgu, mógł on hamować wzrost guza u tych zwierząt. Na poziomie komórkowym nelfinawir wywiera wielorakie działanie hamujące wzrost raka; wydaje się, że dwa główne z nich to hamowanie szlaku sygnałowego Akt / PKB i aktywacja stresu retikulum endoplazmatycznego z następującą po nim odpowiedzią na niezofałdowane białka .
W Stanach Zjednoczonych prowadzi się (lub zakończyło) około trzech tuzinów badań klinicznych w celu ustalenia, czy nelfinawir jest skuteczny jako środek do leczenia raka u ludzi. W niektórych z tych badań nelfinawir jest stosowany sam w monoterapii, podczas gdy w innych jest łączony z innymi rodzajami terapii przeciwnowotworowej, takimi jak uznane chemioterapeutyki lub radioterapia .
Od kwietnia 2016 r. Nie zarejestrowano żadnych badań klinicznych fazy 3.
Aktywność przeciw zjadliwości
Stwierdzono, że nelfinawir i proste pochodne hamują wytwarzanie czynnika wirulencji, streptolizyny S , cytolizyny wytwarzanej przez ludzki patogen Streptococcus pyogenes . Nelfinawir i te pokrewne cząsteczki nie wykazywały wykrywalnej aktywności antybiotykowej , ale także hamowały wytwarzanie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w tym plantazolicyny (antybiotyk), listeriolizyny S (cytolizyny) i klostridiolizyny S (cytolizyny) przez inne bakterie .
Interakcje
Profil interakcji nelfinawiru jest podobny do profilu innych inhibitorów proteazy . Większość interakcji zachodzi na poziomie izoenzymów 3A4 i CYP2C19 cytochromu P450 , przez które metabolizowany jest nelfinawir.
Farmakologia
Nelfinawir należy przyjmować z jedzeniem. Przyjmowanie leku z jedzeniem zmniejsza ryzyko wystąpienia biegunki jako efektu ubocznego.
Mechanizm akcji
Nelfinawir jest inhibitorem proteazy : hamuje proteazy HIV-1 i HIV-2. Proteaza HIV jest proteazą asparaginianową, która rozszczepia cząsteczki białka wirusa na mniejsze fragmenty i jest niezbędna zarówno do replikacji wirusa w komórce, jak i do uwalniania dojrzałych cząstek wirusa z zakażonej komórki. Nelfinawir jest konkurencyjnym inhibitorem (2 nM), który jest przeznaczony do ścisłego wiązania i nie jest rozszczepiany z powodu obecności grupy hydroksylowej w przeciwieństwie do grupy ketonowej w środkowej części naśladującej resztę aminokwasową, którą w innym przypadku byłaby S-fenylocysteina. Wszystkie inhibitory proteazy wiążą się z proteazą, dokładny sposób wiązania określa, w jaki sposób cząsteczka hamuje proteazę. Sposób, w jaki nelfinawir wiąże się z enzymem, może być na tyle wyjątkowy, aby zmniejszyć oporność krzyżową między nim a innymi inhibitorami proteazy. Ponadto nie wszystkie PI hamują zarówno proteazy HIV-1, jak i HIV-2.
Historia
Nelfinavir został opracowany przez Agouron Pharmaceuticals jako część wspólnego przedsięwzięcia z Eli Lilly and Company. Firma Agouron Pharmaceuticals została przejęta przez Warner Lambert w 1999 roku i jest obecnie spółką zależną firmy Pfizer. Jest sprzedawany w Europie przez firmę Hoffman-La Roche, a w innych krajach przez ViiV Healthcare .
US Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła go do użytku terapeutycznego w dniu 14 marca 1997 roku, co czyni go dwunasty zatwierdzony antyretrowirusowej. Pierwszy wprowadzony na rynek produkt okazał się największym „wprowadzeniem na rynek biotechnologiczny” w historii przemysłu farmaceutycznego, osiągając w pierwszym roku sprzedaż przekraczającą 335 mln USD. Patent Agourona na lek wygasł w 2014 roku.
W dniu 6 czerwca 2007 r. Zarówno Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej, jak i Europejska Agencja Leków opublikowały ostrzeżenie z żądaniem wycofania jakiegokolwiek leku znajdującego się w obiegu, ponieważ niektóre partie mogły zostać skażone potencjalnie rakotwórczymi chemikaliami.
Synteza
Zobacz też
- Cremophor EL
- olej rycynowy
- Sakwinawir (ten sam rdzeń perhydroizochinolinowy).
Bibliografia
Dalsza lektura
- Pai, VB; Nahata, MC (marzec 1999). „Mesylan nelfinawiru: inhibitor proteazy”. Roczniki Farmakoterapii . 33 (3): 325–39. doi : 10.1345 / aph.18089 . PMID 10200859 . S2CID 24066955 .
- Bardsley-Elliot, A; Plosker, GL (marzec 2000). „Nelfinawir: aktualizacja na temat jego stosowania w zakażeniach wirusem HIV”. Narkotyki . 59 (3): 581–620. doi : 10.2165 / 00003495-200059030-00014 . PMID 10776836 .
Linki zewnętrzne
- „Nelfinavir” . Portal informacji o lekach . Amerykańska Narodowa Biblioteka Medyczna.