Inhibitory PD-1 i PD-L1 - PD-1 and PD-L1 inhibitors
Inhibitory PD-1 i PD-L1 to grupa leków przeciwnowotworowych typu inhibitor punktów kontrolnych, które blokują aktywność białek punktów kontrolnych odporności PD-1 i PDL1 obecnych na powierzchni komórek. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych pojawiają się jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku kilku rodzajów raka.
Inhibitory PD-1 i PD-L1 działają hamująco na asocjację liganda programowanej śmierci 1 ( PD-L1 ) z jego receptorem, białkiem programowanej śmierci komórki 1 ( PD-1 ). Interakcja tych białek powierzchniowych komórki bierze udział w tłumieniu układu odpornościowego i zachodzi po infekcji, aby ograniczyć zabijanie przypadkowych komórek gospodarza i zapobiegać chorobom autoimmunologicznym . Ten immunologiczny punkt kontrolny jest również aktywny w czasie ciąży, po alloprzeszczepach tkanek oraz w różnych typach raka .
| Nazwa | Cel | Zatwierdzony |
|---|---|---|
| Niwolumab | PD-1 | 2014 |
| Pembrolizumab | PD-1 | 2014 |
| Atezolizumab | PD-L1 | 2016 |
| Awelumab | PD-L1 | 2017 |
| Durwalumab | PD-L1 | 2017 |
| Cemiplimab | PD-1 | 2018 |
| Dostarlimab | PD-1 | 2021 |
Historia
Koncepcja blokowania PD-1 i PD-L1 w leczeniu raka została po raz pierwszy opublikowana w 2001 roku. Firmy farmaceutyczne rozpoczęły próby opracowania leków blokujących te cząsteczki, a pierwsze badanie kliniczne rozpoczęto w 2006 roku, oceniając niwolumab . Do 2017 r. przeprowadzono ponad 500 badań klinicznych z udziałem inhibitorów PD-1 i PD-L1 u ponad 20 000 pacjentów. Do końca 2017 roku inhibitory PD-1/PD-L1 zostały zatwierdzone do leczenia dziewięciu postaci raka.
Immunoterapia nowotworów
W stanie choroby nowotworowej interakcja PD-L1 na komórkach nowotworowych z PD-1 na limfocytach T zmniejsza sygnały funkcji limfocytów T, aby zapobiec atakowaniu komórek nowotworowych przez układ odpornościowy. Zastosowanie inhibitora, który blokuje interakcję PD-L1 z receptorem PD-1, może w ten sposób zapobiec unikaniu raka przez układ odpornościowy. Kilka inhibitorów PD-1 i PD-L1 jest testowanych w klinice pod kątem zastosowania w zaawansowanym czerniaku, niedrobnokomórkowym raku płuc, raku nerkowokomórkowym, raku pęcherza moczowego i chłoniaku Hodgkina, wśród innych typów nowotworów.
Wydaje się, że immunoterapia tymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych zmniejsza guzy u większej liczby pacjentów w szerszym zakresie typów nowotworów i wiąże się z niższym poziomem toksyczności niż inne immunoterapie, z trwałą odpowiedzią. Jednak u dużej części pacjentów nadal obserwuje się oporność de-novo i nabytą. Dlatego inhibitory PD-L1 są uważane za najbardziej obiecującą kategorię leków dla wielu różnych nowotworów.
Nie wszyscy pacjenci reagują na inhibitory PD-1/PD-L1. FDA zatwierdziła kilka testów do pomiaru poziomu PD-L1 wyrażanego przez komórki nowotworowe w celu przewidzenia prawdopodobieństwa odpowiedzi na inhibitor. Stwierdzono, że poziomy PD-L1 są wysoce predykcyjne dla odpowiedzi. Wyższe obciążenie mutacją jest również predyktorem odpowiedzi na środki anty-PD-1/PD-L1.
Inhibitory PD-1 i PD-L1 są blisko spokrewnione z inhibitorami CTLA4 (białko związane z cytotoksycznymi limfocytami T 4), takimi jak ipilimumab . PD-1 i CTLA-4 ulegają ekspresji na aktywowanych limfocytach T, ale w różnych fazach odpowiedzi immunologicznej.
Obecne badania kliniczne oceniają leki anty- PD- 1 i PD- L1 w połączeniu z innymi lekami immunoterapeutycznymi blokującymi LAG3 , B7- H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 i ICOS .
Lecznictwo
PD-1
Pembrolizumab (dawniej MK-3475 lub lambrolizumab, Keytruda) został opracowany przez firmę Merck i po raz pierwszy zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 2014 roku do leczenia czerniaka . Został później zatwierdzony do leczenia przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka płaskonabłonkowego głowy i szyi . W 2017 roku stał się pierwszym lekiem immunoterapeutycznym zatwierdzonym do stosowania w oparciu o mutacje genetyczne guza, a nie o miejsce guza. Wykazano, że pacjenci z większym obciążeniem mutacją niesynonimiczną w guzach lepiej reagują na leczenie. Wykazano, że zarówno odsetek obiektywnych odpowiedzi, jak i przeżycie bez progresji choroby były wyższe niż u pacjentów z niskim obciążeniem mutacją niesynonimiczną.
Nivolumab (Opdivo) został opracowany przez Bristol-Myers Squibb i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2014 roku do leczenia czerniaka. Został później zatwierdzony do leczenia płaskonabłonkowego raka płuca , raka nerkowokomórkowego i chłoniaka Hodgkina .
Cemiplimab (Libtayo) został opracowany przez Regeneron Pharmaceuticals i po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2018 roku do leczenia raka płaskonabłonkowego skóry (CSCC) lub miejscowo zaawansowanego CSCC, którzy nie są kandydatami do zabiegu chirurgii leczniczej lub radioterapii leczniczej.
Dostarlimab (Jemperli) – został opracowany przez GlaxoSmithKline i został po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA do leczenia nawracającego lub zaawansowanego raka endometrium z niedoborem sparowania (dMMR) w kwietniu 2021 r. 17 sierpnia 2021 r. FDA przyznała przyspieszoną zgodę na leczenie nawracających lub zaawansowanych guzów litych z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR).
Eksperymentalny
Obecnie opracowywanych jest wiele inhibitorów PD-1:
- JTX-4014 firmy Jounce Therapeutics Od 2020 r. wszedł do badania fazy I
- Spartalizumab (PDR001) to inhibitor PD-1 opracowany przez firmę Novartis do leczenia zarówno guzów litych, jak i chłoniaków, który od 2018 r. weszło do badań fazy III .
- Kamrelizumab (SHR1210) jest przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 wprowadzonym przez Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., które niedawno otrzymało warunkowe zatwierdzenie w Chinach do leczenia nawrotowego lub opornego na leczenie klasycznego chłoniaka Hodgkina.
- Sintilimab (IBI308), ludzkie przeciwciało anty-PD-1 opracowane przez Innovent i Eli Lilly dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ( NDRP ).
- Tislelizumab (BGB- A317) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 anty-PD-1 w kluczowych badaniach klinicznych fazy 3 i 2 dotyczących guzów litych i nowotworów hematologicznych .
- Toripalimab (JS 001) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 skierowanym przeciwko PD-1 w trakcie badań klinicznych.
- INCMGA00012 (MGA012) to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 opracowane przez Incyte i MacroGenics.
- AMP-224 firmy AstraZeneca / MedImmune i GlaxoSmithKline
- AMP-514 (MEDI0680) firmy AstraZeneca
PD-L1
Atezolizumab (Tecentriq) to w pełni humanizowane przeciwciało IgG1 (immunoglobulina 1) opracowane przez firmę Roche Genentech . W 2016 roku FDA zatwierdziła atezolizumab do leczenia raka urotelialnego i niedrobnokomórkowego raka płuc.
Avelumab (Bavencio) to w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 opracowane przez firmy Merck Serono i Pfizer . Awelumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia przerzutowego raka z komórek Merkel . Nie powiodły się badania kliniczne III fazy dotyczące raka żołądka.
Durvalumab (Imfinzi) to w pełni ludzkie przeciwciało IgG1 opracowane przez firmę AstraZeneca . Durwalumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia raka urotelialnego i nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuc po chemioradioterapii.
Eksperymentalny
Co najmniej dwa inhibitory PD-L1 znajdują się w eksperymentalnej fazie rozwoju.
- KN035 to jedyne przeciwciało przeciw PD-L1 w postaci podskórnej, które jest obecnie poddawane ocenie klinicznej w USA, Chinach i Japonii
- CK-301 firmy Checkpoint Therapeutics jest inhibitorem PD-L1 opracowanym przez Danę Farber i jest obecnie w fazie badań III fazy dla NSCLC
- AUNP12 jest peptyd 29-merowy jako pierwszy wrzodu PD 1 / PD-L1 inhibitora opracowanego przez Aurigene i Laboratoires Pierre Fabre , który jest oceniany w badaniu klinicznym , po obiecujące w vitro, wyniki.
- CA-170, odkryty przez Aurigene/Curis jako antagonista PD-L1 i VISTA , został wskazany jako silny inhibitor drobnocząsteczkowy in vitro . Tak więc związek jest obecnie w fazie I badań klinicznych na pacjentach z międzybłoniakiem .
- BMS-986189 to makrocykliczny peptyd odkryty przez Bristol-Myers Squibb, którego farmakokinetyka , bezpieczeństwo i tolerancja są obecnie badane na zdrowych osobnikach.
Niekorzystne skutki
Immunoterapie jako grupa mają działanie niezgodne z celem i wspólne dla nich toksyczność. Niektóre z nich obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc , zapalenie okrężnicy , zapalenie wątroby, zapalenie tarczycy, reakcje skórne, niski poziom płytek krwi i białych krwinek, zapalenie mózgu lub rdzenia kręgowego, nerwowo-mięśniowe zdarzenia niepożądane, w tym zapalenie mięśni , zespół Guillain-Barré , miastenia ; zapalenie mięśnia sercowego i niewydolność serca, ostra niewydolność nadnerczy i zapalenie nerek . Najczęstszymi zmianami związanymi z nerkami są ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, następnie choroby kłębuszków nerkowych, a następnie uszkodzenie kanalików nerkowych. Szczegółowy mechanizm tych działań niepożądanych nie jest w pełni wyjaśniony; jednak wyraźnie różnią się od znanych chorób autoimmunologicznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym są zwykle przypisywane uogólnionej dysregulacji komórek T lub rozwojowi autoprzeciwciał, chociaż odpowiedzi komórek T pamięci na utajone infekcje wirusowe mogą również odgrywać rolę u niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem po połączonej blokadzie PD-1/CTLA-4.
W porównaniu ze standardowymi środkami chemioterapeutycznymi , inhibitory PD-1/PD-L1 wykazywały mniejszą częstość występowania zmęczenia, neuropatii czuciowej , biegunki, zahamowania czynności szpiku kostnego, utraty apetytu, nudności i zaparć.