Rasagilina - Rasagiline
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Azilect, Azipron, inne |
| Inne nazwy | VP-1012, N-propargil-1(R)-aminoindan |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a606017 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 36% |
| Wiązanie białek | 88 – 94% |
| Metabolizm | Wątroba (za pośrednictwem CYP1A2 ) |
| Okres półtrwania eliminacji | 3 godziny |
| Wydalanie | Nerki i kał |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 13 N |
| Masa cząsteczkowa | 171,243 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Rasagiliny ( Azilect, Azipron ) jest nieodwracalnym inhibitorem z monoaminowej oksydazy-B stosuje się w monoterapii, do objawów zachowania w wczesnej choroby Parkinsona i jako terapia wspomagająca w bardziej zaawansowanych przypadków.
Forma racemiczna leku została wynaleziona przez Aspro Nicholasa na początku lat 70-tych. Moussa BH Youdim zidentyfikował go jako potencjalny lek na chorobę Parkinsona, a współpracując ze współpracownikami z Technion – Israel Institute of Technology w Izraelu oraz firmą farmaceutyczną Teva Pharmaceutical zidentyfikował izomer R jako aktywną postać leku. Teva wprowadziła go na rynek we współpracy z firmą Lundbeck w Europie oraz Eisai w Stanach Zjednoczonych i innych krajach. Został zatwierdzony w Europie w 2005 roku, a w USA w 2006 roku.
Zastosowanie medyczne Rasagilina jest stosowana w leczeniu objawów choroby Parkinsona zarówno samodzielnie, jak iw połączeniu z innymi lekami. Wykazał skuteczność zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium choroby Parkinsona i wydaje się być szczególnie przydatny w radzeniu sobie z objawami niezwiązanymi z motoryką, takimi jak zmęczenie.
Rasagilina nie była testowana u kobiet w ciąży i należy do kategorii ciążowej C w Stanach Zjednoczonych.
Skutki uboczne
Etykieta FDA zawiera ostrzeżenia, że rasagilina może powodować ciężkie nadciśnienie lub niedociśnienie , może powodować senność, u niektórych osób pogarszać kontrolę motoryczną, może powodować halucynacje i zachowania psychotyczne, może powodować zaburzenia kontroli impulsów , może zwiększać ryzyko czerniaka , a po odstawieniu może powodować wysoką gorączkę lub splątanie.
Działania niepożądane, gdy lek jest przyjmowany samodzielnie, obejmują objawy grypopodobne, ból stawów, depresję, rozstrój żołądka, ból głowy, zawroty głowy i bezsenność. W przypadku stosowania z lewodopą działania niepożądane obejmują zwiększone problemy z poruszaniem się, przypadkowe urazy, nagłe spadki ciśnienia krwi, ból i obrzęk stawów, suchość w ustach, wysypkę, nietypowe sny i problemy trawienne, w tym wymioty, utratę apetytu, utratę masy ciała, ból brzucha , nudności, zaparcia. W przypadku przyjmowania z lekami na chorobę Parkinsona innymi niż L-DOPA, działania niepożądane obejmują obrzęki obwodowe, upadek, ból stawów, kaszel i bezsenność.
Interakcje
Osoby przyjmujące meperydynę , tramadol , metadon , propoksyfen , dekstrometorfan , ziele dziurawca , cyklobenzaprynę lub inny inhibitor MAO nie powinny przyjmować rasagiliny.
Etykieta leku FDA zawiera ostrzeżenie o ryzyku wystąpienia zespołu serotoninowego, gdy rasagilinę stosuje się z lekami przeciwdepresyjnymi lub meperydyną . Jednak ryzyko wydaje się niskie, na podstawie wieloośrodkowego retrospektywnego badania przeprowadzonego na 1504 osobach, które szukało zespołu serotoninowego u osób z chP leczonych rasagiliną z lekami przeciwdepresyjnymi, rasagiliną bez leków przeciwdepresyjnych lub lekami przeciwdepresyjnymi z lekami na chorobę Parkinsona innymi niż rasagilina lub selegilina ; nie zidentyfikowano żadnych przypadków.
Istnieje ryzyko psychozy lub dziwacznego zachowania, jeśli rasagilina jest stosowana z dekstrometorfanem, a istnieje ryzyko nieselektywnego hamowania MAO i przełomu nadciśnieniowego, jeśli rasagilina jest stosowana z innymi inhibitorami MAO .
Chemia
Rasagiliny molekularnie propargilo aminową pochodną. Postać wprowadzona na rynek przez Teva i jej partnerów to sól mesylanowa i została oznaczona chemicznie jako: 1H-inden-1-amino-2,3-dihydro-N-2-propynylo-(1R)-metanosulfonian.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Choroba Parkinsona charakteryzuje się śmiercią komórek wytwarzających dopaminę , neuroprzekaźnik . Enzym zwany oksydazą monoaminową (MAO) rozkłada neuroprzekaźniki. MAO ma dwie formy, MAO-A i MAO-B . MAO-B rozkłada dopaminę . Rasagilina zapobiega rozkładowi dopaminy poprzez nieodwracalne wiązanie się z MAO-B. Dopamina jest zatem bardziej dostępna, co w pewnym stopniu rekompensuje zmniejszone ilości wytwarzane w mózgach osób z chorobą Parkinsona.
Selegilina była pierwszym selektywnym inhibitorem MAO-B. Jest to częściowo metabolizowany do lewometamfetamina (l-metamfetamina), jeden z tych dwóch enancjomerów z metamfetaminy , in vivo . Chociaż te metabolity mogą przyczyniać się do zdolności selegiliny do hamowania wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników dopaminy i noradrenaliny , u niektórych osób są one również związane z niedociśnieniem ortostatycznym i omamami . Rasagilina jest metabolizowana do 1( R )-aminoindanu, który nie ma cech podobnych do amfetaminy i ma właściwości neuroochronne w komórkach i modelach zwierzęcych.
Jest selektywny dla MAO typu B w stosunku do typu A czternastokrotnie.
Metabolizm
Rasagilina jest rozkładana przez CYP1A2 , część szlaku metabolicznego cytochromu P450 w wątrobie . Jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby, a jego stosowanie należy uważnie monitorować u pacjentów przyjmujących inne leki, które zmieniają normalną skuteczność tej ścieżki metabolicznej.
Historia
Racemiczna rasagilina została odkryta i opatentowana przez Aspro Nicholas w latach 70-tych jako kandydat na lek do leczenia nadciśnienia .
Biochemik Moussa Youdim był zaangażowany w opracowanie selegiliny jako leku na chorobę Parkinsona, we współpracy z Peterem Reidererem. Chciał znaleźć podobny związek, który miałby mniej skutków ubocznych, i około 1977, mniej więcej w tym samym czasie, gdy przeniósł się z Londynu do Hajfy, aby dołączyć do wydziału Technion , zauważył, że rasagilina może być potencjalnie takim związkiem. Nazwał ten związek AGN 1135.
W 1996 Youdim, we współpracy z naukowcami z Technion i US National Institutes of Health , używając związków opracowanych przez Teva Pharmaceutical , opublikował artykuł, w którym autorzy napisali, że inspirowali się racemiczną naturą deprenylu i większą aktywnością jednego z nich. jego stereoizomerów, L-deprenylu, który stał się selegiliną , w celu zbadania właściwości izomerów związku Aspro i odkryli, że izomer R ma prawie całą aktywność; to jest związek, który stał się rasagiliną. Nazwali oni mesylan izomeru R TVP-1012 i chlorowodorek TVP-101.
Teva i Technion złożyły wnioski patentowe na ten racemicznie czysty związek, metody jego wytwarzania oraz metody stosowania go w leczeniu choroby Parkinsona i innych chorób, a Technion ostatecznie scedował swoje prawa na Teva.
Teva rozpoczęła opracowywanie rasagiliny, a do 1999 r. była w fazie III badań i nawiązała współpracę z firmą Lundbeck, w ramach której Lundbeck zgodził się podzielić koszty i uzyskał wspólne prawo do sprzedaży leku w Europie. W 2003 roku Teva nawiązała współpracę z Eisai , dając Eisai prawo do wspólnego wprowadzania na rynek leku na chorobę Parkinsona w Stanach Zjednoczonych oraz do wspólnego opracowywania i wspólnego wprowadzania na rynek leku na chorobę Alzheimera i inne choroby neurologiczne.
Został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków na Parkinsona w 2005 roku, a w USA w 2006 roku.
Badania
Rasagilina została przetestowana pod kątem skuteczności u osób z atrofią wieloukładową w dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu modyfikacji choroby z podwójnie ślepą próbą; lek zawiódł.
Teva przeprowadziła badania kliniczne, próbując udowodnić, że rasagilina nie tylko leczy objawy, ale jest lekiem modyfikującym przebieg choroby – że faktycznie zapobiega śmierci neuronów dopaminergicznych, które charakteryzują chorobę Parkinsona i spowalniają postęp choroby. Aby to udowodnić, przeprowadzili dwa badania kliniczne, nazwane TEMPO i ADAGIO. Komitet doradczy FDA odrzucił ich wniosek w 2011 roku, twierdząc, że wyniki badań klinicznych nie dowiodły, że rasagilina ma działanie neuroprotekcyjne. Głównym powodem było to, że w jednym z badań niższa dawka była skuteczna w spowalnianiu progresji, ale wyższa nie była, i nie miało to sensu w świetle standardowej farmakologii dawka-odpowiedź .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Rasagilina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Mesylan rasagiliny” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.