Akwaporyna 4 - Aquaporin 4
Akwaporyna-4, znana również jako AQP4, to białko kanału wodnego kodowane przez gen AQP4 u ludzi. AQP4 należy do rodziny akwaporyn integralnych białek błonowych przewodzących wodę przez błonę komórkową . Ograniczona liczba akwaporyn znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 i 11, ale bardziej ekskluzywna reprezentacja AQP1, 4 i 9 znajduje się w mózgu i rdzeniu kręgowym . AQP4 wykazuje największą obecność w istocie szarej móżdżku i rdzenia kręgowego. W ośrodkowym układzie nerwowym AQP4 jest najbardziej rozpowszechnionym kanałem akwaporyny, zlokalizowanym w wyrostkach okołomikronaczyniowych stopy astrocytów , gleju granicznym i wyściółczaku. Ponadto kanał ten jest powszechnie uważany za ułatwiający przepływ wody w pobliżu płynu mózgowo-rdzeniowego i układu naczyniowego.
Akwaporynę-4 po raz pierwszy zidentyfikowano w 1986 roku. Był to pierwszy dowód na istnienie kanałów transportu wody. Metoda użyta do odkrycia istnienia kanałów transportowych polegała na eksperymentach z nokautem. Dzięki tej technice byli w stanie wykazać znaczącą rolę AQP4 w urazach OUN i zaburzeniach równowagi wody w mózgu. W 1994 r. kanał został pomyślnie sklonowany i początkowo nazwany niewrażliwym na rtęć kanałem wodnym.
Struktura
Struktura AQP4 składa się z sześciu domen transbłonowych i pięciu pętli łączących tworzących kanał. Dzięki krystalografii rentgenowskiej stwierdzono, że „każdy monomer AQP4 składa się z sześciu spiralnych domen obejmujących błonę i dwóch krótkich spiralnych segmentów otaczających wąski wodny por”. W najwęższym miejscu por wodny mierzy 2,8 angstremów , akurat wystarczająco duży, aby umożliwić jednoliniowy przepływ cząsteczek wody. Podczas gdy każdy monomer jest indywidualnie zdolny do transportu wody, czwartorzędowa struktura kanału jest tetramerem . Składanie monomerów AQP4 w tetramery jest podobne do innych kanałów akwaporyn. Ponadto AQP4 ma dwie odrębne izoformy strukturalne zlokalizowane w OUN: M1 i M23. Oba tworzą homo- i heterotetramery przepuszczające wodę. Izoformy M23 są większymi kwadratowymi macierzami w błonach śródstopia astrocytów w porównaniu z izoformami M1, które są mniejsze i bardziej niestabilne. Tetramery akwaporyny-4 gromadzą się, aby przekształcić się w ortogonalne układy cząstek (OAP) w błonie komórkowej komórki.
Dystrybucja tkankowa i komórkowa
Akwaporyna-4 jest najczęstszą akwaporyną w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwie wzrokowym. Jest wysoce eksprymowany w ludzkim ciele, głównie w końcowych nogach astrocytów . Dodatkowo, AQP4 może również znajdować się w komórkach nabłonkowych wielu narządów w całym ludzkim ciele, takich jak nerki, jelita, gruczoły ślinowe, narządy zmysłów i mięśnie szkieletowe. W tych szczególnych przypadkach ekspresji komórek nabłonkowych, AQP4 jest skoncentrowany w warstwie podstawno- bocznej błony tych lokalizacji.
Ponadto AQP4 odgrywa również rolę w komórkach pomocniczych narządów zmysłów, takich jak siatkówka, ucho wewnętrzne i nabłonek węchowy. W siatkówce AQP4 jest silnie skoncentrowany, gdzie procesy komórek Mullera mają blaszkę podstawną wokół naczyń krwionośnych i wewnętrzną błonę ograniczającą oraz w mniejszym stopniu w wewnętrznej i zewnętrznej warstwie splotowatej.
AQP4 jest również wyrażany w astrocytach i jest podwyższony przez bezpośrednie uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego . W szczególności w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), AQP4 można znaleźć wzdłuż rdzenia kręgowego i służy jako główny kanał wodny. Kanały AQP4 są silnie skoncentrowane w barierze krew-mózg (BBB), a także w innych barierach płynu mózgowo-rdzeniowego.
W nerkach, AQP4 znajduje się głównie w rdzeniu wewnętrznym i wykazuje niewielką lub żadną obecność w rdzeniu zewnętrznym i korze. Jest konstytutywnie wyrażany w podstawno - bocznej błonie komórkowej głównych komórek przewodu zbiorczego i zapewnia drogę do wyjścia wody z tych komórek.
Funkcjonować
Ogólną funkcją Aquaporin-4 jest zapewnienie szybkiego transportu wody, a także utrzymanie równowagi homeostatycznej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ten kanał może transportować wodę z prędkością cząsteczek 3E9 na sekundę. Jest to główne białko kanału wodnego, które godzi homeostazę wody w OUN. AQP4 może brać udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak usuwanie odpadów ( układ glimfatyczny ) i dostrajanie homeostazy potasu. AQP4 wspomaga przepływ wody do i z mózgu lub rdzenia kręgowego. Tutaj kanały AQP4 reagują pasywnie na gradienty osmotyczne. Ponadto odgrywają rolę w transporcie wody w mózgu, migracji komórek, obrzęku mózgu, metabolizmie i homeostazie komórek.
Inne systemy są również regulowane przez AQP4. W obrębie ucha wewnętrznego główną rolą jest zapewnienie równowagi osmotycznej we wspieraniu komórek nabłonka w narządzie Corti poprzez recykling K + . Inną konkretną rolą, jaką odgrywa AQP4 jest pomoc cząsteczkom substancji zapachowych w wiązaniu się z docelowymi receptorami i wiązaniu białek w nabłonku węchowym. W siatkówce rolą AQP-4 jest utrzymanie homeostazy. Akwaporyna-4 jest niezbędna w tworzeniu pamięci oraz plastyczności synaptycznej . Inne działania, w które zaangażowana jest akwaporyna-4, to plastyczność synaptyczna, migracja astrocytów, regulacja objętości przestrzeni zewnątrzkomórkowej i homeostaza potasu.
Znaczenie kliniczne
Stan znany jako neuromyelitis optica , NMO, jest rzadkim demielinizacyjnym, zapalnym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego, które atakuje przede wszystkim nerwy wzrokowe i rdzeń kręgowy. Akwaporyna-4 jest głównym celem autoimmunologicznym w 2/3 zapalenia nerwu wzrokowego, a wyższe poziomy autoprzeciwciał AQP4 są związane z występowaniem zapalenia nerwu wzrokowego (ON). Swoiste autoprzeciwciało IgG AQP4 lub NMO-IgG wiąże się z zewnątrzkomórkową powierzchnią AQP4. Wiązanie to otwiera drogę do rozwoju terapii celowanych w NMO. Opcje terapeutyczne to immunosupresja , taka jak kortykosteroidy i leki immunosupresyjne azatiopryna , immunomodulacja i wymiana osocza. Niedawne przeciwciało w surowicy (anty-AQP4) zostało wykryte u pacjentów z NMO, które jest obecnie używane do diagnozowania tego stanu.
Innymi istotnymi klinicznie implikacjami AQP4 w organizmie człowieka jest rola w regulacji płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w komorach . W komorach mózgu AQP4 może być wykorzystany do usuwania nadmiaru płynu mózgowo-rdzeniowego w stanach takich jak wodogłowie . Podstawowym leczeniem osób z wodogłowiem jest wprowadzenie mechanicznych przetok do komór w celu odprowadzenia nadmiaru płynu. Dalsze badania nad rolą AQP4 umożliwią modyfikację systemu regulacji w górę tych kanałów w organizmie człowieka, aby pomóc w resorpcji płynu mózgowo-rdzeniowego bez konieczności stosowania fizycznie inwazyjnych metod leczenia.
Badania
Na podstawie prac na modelach zwierzęcych, akwaporyna-4 może odgrywać rolę w kilku innych chorobach, w tym chorobie Alzheimera , stwardnieniu zanikowym bocznym , chorobie Parkinsona , stwardnieniu rozsianym i epilepsji i wydaje się odgrywać rolę w patologicznej odpowiedzi na urazowe uszkodzenie mózgu i udar. .
W modelach gryzoni wydaje się, że AQP4 odgrywa rolę zarówno w rozwoju, jak i ustępowaniu obrzęku mózgu, który pojawia się po urazie, takim jak TBI lub udar i wokół guzów mózgu. W porównaniu z myszami typu dzikiego, myszy z podwójnym nokautem wykazywały różne przebiegi chorób po uszkodzeniu mózgu. Wskazał zmniejszenie ciśnienia śródczaszkowego, śmierć komórek, gromadzenie wody, astrogliozę i objętość zmian. Ekspresja akwaporyny 4 zależy od stadium choroby TBI. W ostrym stadium TBI brak akwaporyny 4 powoduje zmniejszenie usuwania nadmiaru wody, natomiast w późniejszym stadium TBI zapobiega poważnym uszkodzeniom i obrzękom.
U osób cierpiących na chorobę Alzheimera blaszki amyloidowe czasami rozwijają się w tętnicach mózgowych – stan jest określany jako mózgowa angiopatia amyloidowa lub CAA. Badania na zwierzętach wykazały, że nasilenie CAA zwiększa się lub zmniejsza w zależności od ekspresji akwaporyny-4. Kiedy następuje spadek AQP4, nasilenie CAA wzrasta i odwrotnie; nie wiadomo, co powoduje zmiany w poziomach ekspresji AQP4, ani czy jest to część procesu chorobowego, czy też wysiłek mózgu w celu adaptacji. W zwierzęcych modelach stwardnienia zanikowego bocznego AQP4 ulega nadekspresji w pniu mózgu, korze i istocie szarej rdzenia kręgowego, co powoduje obrzęk astrocytów; powód tego nie jest zrozumiały.
Myszy z nokautem wykazują problemy z poznaniem; występuje zakłócenie w konsolidacji pamięci, a także zakłócenie między pozyskiwaniem pamięci, rozpoznawaniem przestrzennym i pamięcią o tym, gdzie znajdował się obiekt po jego przeniesieniu.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Strand L, Moe SE, Solbu TT, Vaadal M, Holen T (czerwiec 2009). „Role akwaporyny-4 izoformy i aminokwasy w kwadratowym montażu tablicy”. Biochemia . 48 (25): 5785–93. doi : 10.1021/bi802231q . PMID 19445480 .
- Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y i in. (październik 2010). „Przebieg w czasie regulacji w górę mediatorów zapalnych w krwotocznym mózgu szczurów: korelacja z obrzękiem mózgu” . Neurochemia Międzynarodowa . 57 (3): 248–53. doi : 10.1016/j.neuint.2010.06.002 . PMC 2910823 . PMID 20541575 .
- Goodyear MJ, Crewther SG, Junghans BM (2009). „Rola akwaporyny-4 w regulacji płynów w wewnętrznej siatkówce”. Neuronauka wzrokowa . 26 (2): 159–65. doi : 10.1017/S0952523809090038 . PMID 19366470 . S2CID 25856225 .
- Matsushita T, Matsuoka T, Isobe N, Kawano Y, Minohara M, Shi N i in. (luty 2009). „Stowarzyszenie allelu HLA-DPB1*0501 z dodatnim przeciwciałem przeciwko akwaporynie-4 u japońskich pacjentów z idiopatycznymi zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego”. Antygeny tkankowe . 73 (2): 171–6. doi : 10.1111/j.1399-0039.2008.01172.x . PMID 19140826 .
- Rubino E, Rainero I, Vaula G, Crasto F, Gravante E, Negro E, et al. (kwiecień 2009). „Badanie genetycznej roli genu akwaporyny4 w migrenie” . Dziennik bólu głowy i bólu . 10 (2): 111–4. doi : 10.1007/s10194-009-0100-z . PMC 3451641 . PMID 19209385 .
- Benarroch EE (grudzień 2007). „Akwaporyna-4, homeostaza i choroba neurologiczna”. Neurologia . 69 (24): 2266-8. doi : 10.1212/01.wnl.0000286385.59836.e2 . PMID 18071147 . S2CID 43434968 .
- Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, Chorny I, Harry WE, Robbins RA i in. (maj 2009). „Struktura krystaliczna ludzkiej akwaporyny 4 przy 1,8 A i jej mechanizm przewodnictwa” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 106 (18): 7437-42. Kod Bib : 2009PNAS..106.7437H . doi : 10.1073/pnas.0902725106 . PMC 2678640 . PMID 19383790 .
- Assereto S, Mastrototaro M, Stringara S, Gazzerro E, Broda P, Nicchia GP, et al. (lipiec 2008). „Ekspresja akwaporyny-4 jest poważnie zmniejszona w ludzkich sarkoglikanopatiach i dysferlinopatiach” . Cykl komórkowy . 7 (14): 2199–207. doi : 10.4161/cc.7.14.6272 . PMID 18641458 .
- Dibas A, Yang MH, He S, Bobich J, Yorio T (wrzesień 2008). „Zmiany w ekspresji akwaporyny-4 ocznej (AQP4) po uszkodzeniu siatkówki” . Wizja molekularna . 14 : 1770-83. PMC 2559817 . PMID 18836575 .
- Sorani MD, Zador Z, Hurowitz E, Yan D, Giacomini KM, Manley GT (sierpień 2008). „Nowe warianty ludzkiej akwaporyny-4 zmniejszają przepuszczalność wody komórkowej” . Genetyka molekularna człowieka . 17 (15): 2379–89. doi : 10,1093/hmg/ddn138 . PMC 2733814 . PMID 18511455 .
- Ng WH, Hy JW, Tan WL, Liew D, Lim T, Ang BT, Ng I (marzec 2009). „Ekspresja akwaporyny-4 jest zwiększona w oponiakach obrzękowych”. Journal of Clinical Neuroscience . 16 (3): 441–3. doi : 10.1016/j.jocn.2008.04.028 . PMID 19153045 . S2CID 40873451 .
- Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N i in. (czerwiec 2009). „Przypadek NMO seropozytywny dla przeciwciała akwaporyny-4 ponad 10 lat przed wystąpieniem”. Neurologia . 72 (22): 1960-1. doi : 10.1212/WNL.0b013e3181a82621 . PMID 19487655 . S2CID 207115445 .
- Misu T, Fujihara K, Itoyama Y (maj 2008). „[Neuromyelitis optica i przeciwciało przeciw akwaporynie 4 – przegląd]”. Mózg i Nerw = Shinkei Kenkyu No Shinpo (po japońsku). 60 (5): 527–37. PMID 18516975 .
- Dibas AI, Mia AJ, Yorio T (grudzień 1998). „Akwaporyny (kanały wodne): rola w transporcie wody aktywowanym wazopresyną”. Materiały Towarzystwa Biologii Doświadczalnej i Medycyny . 219 (3): 183–99. doi : 10.3181/00379727-219-44332 . PMID 9824541 . S2CID 28952956 .
- Doi H, Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Minohara M, Ochi H, Kira JI (marzec 2009). „Hiperkomplementemia przy nawrocie u pacjentów z przeciwciałem anty-akwaporyna-4”. Stwardnienie Rozsiane . 15 (3): 304-10. doi : 10.1177/1352458508099139 . PMID 19028829 . S2CID 25896873 .
- Pittock SJ, Lennon VA (maj 2008). „Akwaporyna-4 autoprzeciwciała w kontekście paranowotworowym” . Archiwum Neurologii . 65 (5): 629–32. doi : 10.1001/archneur.65.5.629 . PMID 18474738 .
- Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Shi N, Kawano Y, Wu XM i in. (lipiec 2009). „Zespół autoimmunologiczny Aquaporin-4 i przeciwciało anty-akwaporyna-4-ujemne stwardnienie rozsiane optyczno-rdzeniowe w języku japońskim”. Stwardnienie Rozsiane . 15 (7): 834–47. doi : 10.1177/1352458509104595 . PMID 19465451 . S2CID 19372571 .
- Graber DJ, Levy M, Kerr D, Wade WF (maj 2008). „Patogeneza zapalenia nerwów wzrokowych i akwaporyny 4” . Journal of Neuroinflammation . 5 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-5-22 . PMC 2427020 . PMID 18510734 .
- Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi T, Fujihara K i in. (luty 2009). „Narkolepsja jako początkowa manifestacja zapalenia nerwu wzrokowego nerwu wzrokowego z przeciwciałem anty-akwaporyna-4”. Czasopismo Neurologii . 256 (2): 287-8. doi : 10.1007/s00415-009-0139-4 . PMID 19266146 . S2CID 26870205 .
- Xu H, Zhang Y, Wei W, Shen L, Wu W (styczeń 2009). „Różnicowa ekspresja akwaporyny-4 w ludzkich normalnych i nowotworowych tkankach żołądka”. Gastroenterologia Clinique et Biologique . 33 (1 pkt 1): 72–6. doi : 10.1016/j.gcb.2008.07.010 . PMID 19112001 .
- Kadohira I, Abe Y, Nuriya M, Sano K, Tsuji S, Arimitsu T, et al. (grudzień 2008). „Fosforylacja w C-końcowej domenie Aquaporin-4 jest wymagana do przejścia Golgiego w pierwotnych hodowanych astrocytach”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 377 (2): 463–468. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.09.155 . PMID 18854171 .
Zewnętrzne linki
- Aquaporin+4 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Lokalizacja ludzkiego genomu AQP4 i strona szczegółów genu AQP4 w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P55087 ( Aquaporin -4) w PDBe-KB .