Bradykinina - Bradykinin
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Nazwa IUPAC
Bradykinin
|
|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(2 S )-2-{(1 2 S ,3 2 S ,9 S ,12 S ,14 2 S ,17 S )-1 1 -[(2 S )-2-amino-5-(karbamimidoiloamino)pentanoil ]-9-benzylo-12-(hydroksymetylo)-2,4,7,10,13,15-heksaokso-5,8,11,16-tetraaza-1(2),3,14(1,2)- kwas triprolidina-19-benzenanonadekafan-17-karboksyamido}-5-(karbamimidoiloamino)pentanowy |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.000,362 
|
| Siatka | Bradykinin |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 50 H 73 N 15 O 11 | |
| Masa cząsteczkowa | 1 060 0,228 g·mol- 1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 zweryfikuj ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje do infoboksu | |
| kininogen 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identyfikatory | |||||||
| Symbol | KNG1 | ||||||
| Alt. symbolika | KNG, BDK | ||||||
| Gen NCBI | 3827 | ||||||
| HGNC | 6383 | ||||||
| OMIM | 612358 | ||||||
| RefSeq | NM_001102416 | ||||||
| UniProt | P01042 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 3 q21-kw | ||||||
| |||||||
| Bradykinin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identyfikatory | |||||||||
| Symbol | Bradykinin | ||||||||
| Pfam | PF06753 | ||||||||
| InterPro | IPR009608 | ||||||||
| |||||||||
Bradykinin (grecki brady-, powolny; -kinin, kin(eîn) do poruszania się) to peptyd, który promuje stan zapalny . Powoduje rozszerzenie (powiększenie) tętniczek poprzez uwalnianie prostacykliny , tlenku azotu i czynnika hiperpolaryzującego pochodzącego ze śródbłonka oraz powoduje zwężenie żył poprzez prostaglandynę F2 , co prowadzi do przecieku do łożysk naczyń włosowatych z powodu zwiększonego ciśnienia w naczyniach włosowatych. Bradykinina to aktywny fizjologicznie i farmakologicznie peptyd z grupy białek kininowych , składający się z dziewięciu aminokwasów .
Grupa leków zwana inhibitorami konwertazy angiotensyny ( inhibitory ACE) zwiększa poziom bradykininy poprzez hamowanie jej degradacji, zwiększając w ten sposób jej działanie obniżające ciśnienie krwi. Inhibitory ACE są zatwierdzone przez FDA do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca .
Struktura
Bradykinina to 9-aminokwasowy łańcuch peptydowy . Sekwencja aminokwasowa bradykininy to: Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg (RPPGFSPFR). Jego wzór empiryczny to zatem C
50h
73n
15O
11.
Metabolizm
Układ kinin-kalikreina wytwarza bradykininę przez proteolityczne rozszczepienie jej prekursora kininogenu , kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (HMWK lub HK), przez enzym kalikreinę . Co więcej, istnieją przekonujące dowody, że plazmina , enzym fibrynolityczny, jest zdolna do wytwarzania bradykininy po rozszczepieniu HMWK.
U ludzi bradykinina jest rozkładana przez trzy kininazy : enzym konwertujący angiotensynę (ACE), aminopeptydazę P (APP) i karboksypeptydazę N (CPN), które rozcinają odpowiednio pozycje 7-8, 1-2 i 8-9. .
Funkcjonować
Efekty
Bradykinina jest silnym, zależnym od śródbłonka środkiem rozszerzającym naczynia i łagodnym środkiem moczopędnym , który może powodować obniżenie ciśnienia krwi. Powoduje również skurcz nienaczyniowych mięśni gładkich w oskrzelach i jelitach, zwiększa przepuszczalność naczyń, a także bierze udział w mechanizmie bólu .
Podczas stanu zapalnego uwalniana jest lokalnie z komórek tucznych i bazofilów podczas uszkodzenia tkanek. Szczególnie w odniesieniu do bólu, wykazano, że bradykinina uwrażliwia receptory TRPV1 , obniżając w ten sposób próg temperatury, przy której aktywują się, przyczyniając się w ten sposób przypuszczalnie do allodynii .
Początkowe wydzielanie bradykininy po urodzeniu powoduje zwężenie i ostateczną atrofię przewodu tętniczego , tworząc więzadło tętnicze między pniem płucnym a łukiem aorty. Odgrywa również rolę w zwężeniu i ostatecznym zamknięciu wielu innych naczyń płodowych, w tym tętnic i żyły pępowinowej. Różnice w zwężeniu tych naczyń płodowych w porównaniu z reakcją innych naczyń wazodylatacyjnych sugerują, że ściany tych naczyń płodowych różnią się od innych naczyń.
Receptory
- B 1 receptor (zwany także bradykininy receptora B1 ) jest wyrażana jedynie w wyniku uszkodzenia tkanek, a zakłada się, że odgrywają rolę w przewlekłym bólu. Opisano również, że receptor ten odgrywa rolę w stanach zapalnych . Wykazano, że kininy B 1 receptora rekrutację neutrofilów za pośrednictwem chemokin CXCL5 produkcji. Ponadto, śródbłonkowe komórki zostały opisane jako potencjalne źródło tego B 1 receptora CXCL5 szlaku.
- B 2 receptor ulega konstytutywnej ekspresji i uczestniczy w bradykininy za rozszerzającego naczynia roli.
W kininy B 1 i B 2 receptory należące do receptorów sprzężonych z białkiem G ( GPCR ), rodziny.
Zaburzenia
Uważa się również, że bradykinina jest przyczyną suchego kaszlu u niektórych pacjentów przyjmujących powszechnie przepisywane leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) . Uważa się, że bradykinina jest przekształcana przez ACE do nieaktywnych metabolitów, dlatego hamowanie tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia bradykininy; zwiększona bradykinina uwrażliwia włókna somatosensoryczne, a tym samym powoduje hiperalgezję. Bradykinina może pośredniczyć w tym poprzez prozapalne peptydy (np. substancja P, neuropeptyd Y) i miejscowe uwalnianie histaminy.
W ciężkich przypadkach podwyższenie bradykininy może spowodować obrzęk naczynioruchowy , nagły przypadek medyczny. Osoby pochodzenia afrykańskiego mają do pięciu razy większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez inhibitor ACE z powodu dziedzicznych predysponujących czynników ryzyka, takich jak dziedziczny obrzęk naczynioruchowy . Ten oporny kaszel jest częstą przyczyną przerwania terapii inhibitorami ACE .
Uważa się , że nadmierna aktywacja bradykininy odgrywa rolę w rzadkiej chorobie zwanej dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym .
Bradykininy biorą udział w wielu procesach progresji raka. Podwyższone poziomy bradykininy wynikające ze stosowania inhibitorów ACE są związane ze zwiększonym ryzykiem raka płuc. Bradykininy powiązano z proliferacją i migracją komórek w nowotworach żołądka, a antagonistów bradykininy badano jako środki przeciwnowotworowe.
Zaproponowano bradykininę jako wyjaśnienie wielu objawów związanych z COVID-19 , w tym suchego kaszlu, bólu mięśni, zmęczenia, nudności, wymiotów, biegunki, anoreksji, bólów głowy, obniżonej funkcji poznawczej, arytmii i nagłej śmierci sercowej.
Implikacje terapeutyczne
W jadzie jararaki Bothrops wykryto czynnik wzmacniający działanie bradykininy (BPF), który zwiększa zarówno czas trwania, jak i nasilenie działania bradykininy na rozszerzenie naczyń krwionośnych i w konsekwencji spadek ciśnienia krwi . Na podstawie tego odkrycia opracowano niebiałkowy analog BPF, który był skuteczny doustnie: pierwszy inhibitor konwertazy angiotensyny, kaptopril . Został zatwierdzony przez FDA do leczenia nadciśnienia w 1981 roku. {cytat potrzebny w kwietniu 2019 r.}
Obecnie opracowuje się inhibitory bradykininy ( antagoniści ) jako potencjalne terapie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego . Jednym z takich inhibitorów jest ikatybant . Istnieją dodatkowe inhibitory bradykininy. Od dawna wiadomo z badań na zwierzętach, że bromelaina , substancja otrzymywana z łodyg i liści rośliny ananasa, hamuje obrzęk wywołany urazem spowodowany uwolnieniem bradykininy do krwi i tkanek. Inne substancje działające jako inhibitory bradykininy to aloes i polifenole , substancje znajdujące się w czerwonym winie i zielonej herbacie.
Historia
Bradykinin został odkryty w 1948 roku przez trzech brazylijskich fizjologów i farmakologów pracujących w Instytucie Biologicznym w São Paulo w Brazylii pod kierownictwem dr Maurício Rocha e Silva . Wraz z kolegami Wilsonem Teixeira Beraldo i Gastão Rosenfeldem odkryli potężne hipotensyjne działanie bradykininy w preparatach zwierzęcych . Bradykininę wykryto w osoczu krwi zwierząt po dodaniu jadu wyekstrahowanego z Bothrops jararaca (brazylijski wąż lancetowaty ), przywiezionego przez Rosenfelda z Butantan Institute . Odkrycie było częścią trwających badań nad wstrząsem krążeniowym i enzymami proteolitycznymi związanymi z toksykologią ukąszeń węży, rozpoczętych przez Rocha e Silva już w 1939 roku. Bradykinina miała udowodnić nową zasadę autofarmakologiczną , tj. substancję uwalnianą w organizm poprzez metaboliczną modyfikację z prekursorów, które są farmakologicznie aktywne. Według BJ Hagwooda, biografa Rocha e Silva, „odkrycie bradykininy doprowadziło do nowego zrozumienia wielu zjawisk fizjologicznych i patologicznych, w tym wstrząsu krążenia wywołanego przez jad i toksyny”. W 1957 dr Mauricio Rocha e Silva został profesorem zwyczajnym na Wydziale Farmakologii Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto na Universidade de São Paulo w Ribeirão Preto w Sao Paulo w Brazylii , gdzie kierował wybitnym zespołem farmakologów.