Specyficzna dla cGMP fosfodiesteraza typu 5 - cGMP-specific phosphodiesterase type 5
fosfodiesteraza specyficzna dla cyklicznego monofosforanu guanozyny typu 5 jest enzymem ( EC 3.1.4.17 ) z klasy fosfodiesteraz . Występuje w różnych tkankach, przede wszystkim w ciele jamistym i siatkówce . Niedawno odkryto również, że odgrywa istotną rolę w układzie sercowo-naczyniowym.
Fosfodiesterazy (PDE), izoenzymów , znajdujące się w szeregu tkankach, włącznie z drążkiem oraz stożek komórek fotoreceptorów siatkówki, należących do dużej rodziny fosfodiesteraz cyklicznych nukleotydów, które katalizują cAMP i cGMP hydrolizę.
Zainteresowanie PDE jako molekularnymi celami działania leków wzrosło wraz z opracowaniem selektywnych wobec izoenzymów inhibitorów PDE, które oferują silne hamowanie wybranych izoenzymów bez skutków ubocznych przypisywanych nieselektywnym inhibitorom, takim jak teofilina .
Sildenafil , wardenafil , tadalafil i awanafil są inhibitorami PDE5, które są znacznie silniejsze i bardziej selektywne niż zaprinast i inne wczesne inhibitory PDE5.
Działanie PDE5
PDE5 to enzym, który akceptuje cGMP i rozkłada go. Sildenafil, wardenafil i tadalafil są inhibitorami tego enzymu, które wiążą się z miejscem katalitycznym PDE5. Oba inhibitory wiążą się z wysokim powinowactwem i swoistością, a wiązanie cGMP z miejscami allosterycznymi stymuluje wiązanie inhibitorów PDE5 w miejscu katalitycznym. Kinetyka wiązania inhibitora i hamowania katalizy implikuje istnienie dwóch konformerów PDE5 , a wyniki elektroforezy w natywnym żelu ujawniają, że PDE5 istnieje w dwóch wyraźnie odrębnych konformacjach, tj. konformer rozszerzony i konformer bardziej zwarty.
Aktywność PDE5 jest modulowana przez szybko odwracalny przełącznik redoks. Redukcja chemiczna PDE5 łagodzi samohamowanie funkcji enzymów ; allosteryczna aktywność wiązania cGMP jest zwiększona 10-krotnie, a aktywność katalityczna około 3-krotnie. Efekt redoks na allosteryczne wiązanie cGMP występuje w wyizolowanej domenie regulatorowej. Zmiana stanu redukcji PDE5 lub wyizolowanej domeny regulatorowej jest związana z widoczną zmianą konformacyjną podobną do tej spowodowanej fosforylacją .
Dystrybucja tkankowa PDE5
PDE5 ulega ekspresji w ludzkich komórkach okrężnicy iw tkance jelitowej, a jego aktywność jest regulowana przez wewnątrzkomórkowe poziomy cGMP w tych komórkach, które wzrastają wraz z aktywacją GCC. Przypuszczalnie zachodzi to poprzez wiązanie cGMP z domenami GAF na N-końcu PDE5, co skutkuje aktywacją allosteryczną enzymu.
Mechanizm działania E4021 zarówno na nieaktywowaną, jak i aktywowaną formę PDE6 pręcików, ponieważ oba stany są istotne dla zrozumienia, w jaki sposób selektywne inhibitory PDE5 mogą zmieniać szlaki przekazywania sygnału w komórkach fotoreceptorów. Selektywne inhibitory PDE5 mogą dobrze odróżniać PDE5 od większości innych izoform PDE.
Ponadto do ludzkiego ciała jamistego mięśni gładkich, PDE5 jest również w niższych stężeniach w innych tkankach, w tym płytki krwi, naczyniowe trzewny mięśni gładkich i szkieletowych mięśni . Hamowanie PDE5 w tych tkankach przez syldenafil może być podstawą obserwowanej in vitro zwiększonej przeciwagregacyjnej aktywności płytek krwi tlenku azotu, hamowania tworzenia skrzepliny płytkowej in vivo i rozszerzania naczyń obwodowych i żylnych in vivo.
Immunohistologia wykazała, że PDE5 lokalizuje się w komórkach serca na dysku z sarkomeru, ale można go również znaleźć w rozproszonych ilościach w cytozolu. Zwiększoną ekspresję PDE5 zmierzono również w chorobie przerostowej i powiązano ze stresem oksydacyjnym, a hamowanie PDE5 wykazało korzystny wpływ na niewydolne serce. W eksperymencie stwierdzono, że nadekspresja PDE5 przyczynia się do pogorszenia patologicznej przebudowy po tym, jak kardiomiocyty myszy doświadczyły zawału mięśnia sercowego. Rola PDE5 w niewydolności serca i leczeniu serca z wykorzystaniem inhibitorów PDE5 była głównym przedmiotem zainteresowania zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i klinicznych.
Leki hamujące PDE5
Obecnie istnieją cztery doustne leki na zaburzenia erekcji (ED): Viagra ( sildenafil ) firmy Pfizer , Levitra ( wardenafil ) firmy Bayer Pharmaceutical i Glaxo-Smith-Kline-Beecham / Schering Plough , Cialis ( tadalafil ) firmy Lilly - ICOS i Stendra ( awanafil ) przez Auxilium Pharmaceuticals.
Ze względów praktycznych leki te, w tym Viagra, Levitra i Cialis, są pierwszą linią leczenia doustnego dla mężczyzn z zaburzeniami erekcji. W pewnych okolicznościach, w których mężczyźni są młodzi, nie stwierdza się chorób współistniejących, a badania laboratoryjne są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia należy poszukać przyczyny zaburzeń erekcji, ponieważ proces chorobowy może być poważniejszy niż sam ED. W niektórych przypadkach leczenie podstawowej przyczyny może rozwiązać dysfunkcję seksualną .
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 na zaburzenia erekcji pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy , w tym preparat Reyataz . Oczekuje się , że równoczesne podawanie inhibitora proteazy z inhibitorem PDE5 znacznie zwiększy stężenie inhibitora PDE5 i może spowodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z inhibitorem PDE5 , w tym niedociśnienia , zmian widzenia i priapizmu .
Leki hamujące PDE5 są bardzo skuteczne. Inhibitory PDE5 wydają się działać u mężczyzn, niezależnie od tego, dlaczego mają zaburzenia erekcji – w tym choroby naczyniowe , problemy z nerwami, a nawet przyczyny psychologiczne . Leki hamujące PDE5 mogą powodować szereg drobnych skutków ubocznych , w tym bóle głowy , zawroty głowy , zawroty głowy , uderzenia gorąca, przekrwienie błony śluzowej nosa i zaburzenia widzenia . W 2011 roku Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała dodatkowe wytyczne dotyczące przepisów związanych z produkcją i pakowaniem cGMP.
Sildenafil
Sildenafil (sprzedawany jako Viagra) był pierwszym inhibitorem PDE5 na rynku. Pierwotnie stworzony jako lek na wysokie ciśnienie krwi w 1989 roku, okazał się mieć wtórne zastosowanie jako skuteczny inhibitor PDE5, umożliwiając mężczyznom, którzy go stosują, uzyskanie silniejszych erekcji po podnieceniu. FDA zatwierdziła Viagrę 27 marca 1998 roku. Odkryty przez Pfizer , sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która jest odpowiedzialna za degradację cGMP w ciele jamistym prącia. Oznacza to, że przy obecności sildenafilu w organizmie normalna stymulacja seksualna prowadzi do zwiększenia poziomu cGMP w ciele jamistym, co prowadzi do lepszych erekcji. Bez stymulacji seksualnej i aktywacji układu NO/cGMP syldenafil nie powinien powodować erekcji.
Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5. Jego działanie jest silniejsze na PDE5 niż na inne znane fosfodiesterazy (10-krotnie dla PDE6, >80-krotnie dla PDE1, >700-krotnie dla PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 i PDE11). W przybliżeniu 4000-krotna selektywność dla PDE5 w porównaniu z PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 bierze udział w kontroli kurczliwości serca. Sildenafil jest tylko około 10-krotnie silniejszy w stosunku do PDE5 w porównaniu do PDE6, enzymu znajdującego się w siatkówce, który bierze udział w szlaku fototransdukcji siatkówki . Uważa się, że ta niższa selektywność jest podstawą nieprawidłowości związanych z widzeniem kolorów obserwowanych przy wyższych dawkach lub poziomach w osoczu.
Wardenafil
Wardenafil (sprzedawany jako Levitra, Staxyn i Vivanza) był drugim doustnym inhibitorem PDE-5 na zaburzenia erekcji, który został zatwierdzony przez FDA w sierpniu 2003 roku.
Tadalafil
Tadalafil (sprzedawany jako Cialis) jest powszechnie inhibitorem PDE5, który oprócz stosowania w zaburzeniach erekcji jest również stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil wynoszący 17,5 godziny, co pozwala na przyjmowanie go raz dziennie. Tadalafil „codziennie” (5 mg) jest również stosowany w leczeniu łagodnego przerostu prostaty.
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym tadalafil łagodzi objawy, a także spowalnia postępujące pogorszenie duszności obserwowane w tym stanie. Badania wykazały, że tadalafil jest bardziej selektywny dla PDE5 niż PDE6 niż sildenafil lub wardenafil.
Zobacz też
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- Specyficzny enzym fosfodiesterazy typu 5 cGMP
- Pfizer farmaceutyczny
- Nowy artykuł naukowy na temat Viagry i kobiecego „punktu G”
- Lokalizacja genomu ludzkiego PDE5A i strona szczegółów genu PDE5A w przeglądarce genomu UCSC .
