GLUT1 - GLUT1

Transporter glukozy 1 (lub GLUT1 ), znany również jako rodzina nośników substancji rozpuszczonych 2, członek 1 ułatwionego transportera glukozy (SLC2A1), jest białkiem typu uniporter, które u ludzi jest kodowane przez gen SLC2A1 . GLUT1 ułatwia transport glukozy przez błony plazmatyczne komórek ssaków. Gen ten koduje główny transporter glukozy w barierze krew-mózg ssaków . Białko kodowane znajduje się głównie w błonie komórkowej, jak i na powierzchni komórek, w których może również funkcjonować jako receptora dla ludzkiego wirusa białaczki komórek T (HTLV) I i II . Dobrym źródłem GLUT1 są błony erytrocytów. GLUT1 stanowi 2 procent białka w błonie komórkowej erytrocytów. GLUT1, znajdujący się w błonie komórkowej erytrocytów, jest klasycznym przykładem uniportera. Po przetransportowaniu glukozy do erytrocytów jest ona szybko fosforylowana, tworząc glukozo-6-fosforan, który nie może opuścić komórki. Mutacje w tym genie mogą powodować zespół niedoboru GLUT1 1, zespół niedoboru GLUT1 2 , idiopatyczną padaczkę uogólnioną 12, dystonię 9 i kriohydrocytozę z niedoborem stomatyny .

Odkrycie

GLUT1 był pierwszym scharakteryzowanym transporterem glukozy . GLUT 1 jest wysoce konserwatywny. GLUT 1 ludzi i myszy wykazuje 98% identyczności na poziomie aminokwasów. GLUT 1 jest kodowany przez gen SLC2 i jest jednym z rodziny 14 genów kodujących białka GLUT.

Struktura

SLC2A1 gen znajduje się na ramieniu p chromosomie 1 w pozycji 34.2 i posiada 10 egzonów obejmujących 33,802 par zasad. Gen wytwarza białko o masie 54,1 kDa złożone z 492 aminokwasów . Jest to białko wieloprzejściowe zlokalizowane w błonie komórkowej. W białku tym brakuje sekwencji sygnałowej ; Przewiduje się, że jego C-koniec , N-koniec i bardzo hydrofilowa domena w centrum białka leżą po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej.

GLUT1 zachowuje się jak enzym Michaelisa-Mentena i zawiera 12 obejmujących błonę helisy alfa , z których każda zawiera 20 reszt aminokwasowych. Analiza koła spiralnego pokazuje, że rozciągające się na błonę alfa-helisy są amfipatyczne , przy czym jedna strona jest polarna, a druga hydrofobowa. Uważa się, że sześć z tych rozciągających się na błonę helis wiąże się ze sobą w błonie, tworząc w środku polarny kanał, przez który może przejść glukoza, z hydrofobowymi regionami na zewnątrz kanału sąsiadującymi z ogonami kwasów tłuszczowych błony.

Funkcjonować

Metabolizm energetyczny w erytrocytach zależy od stałego dostarczania glukozy z osocza krwi , gdzie stężenie glukozy utrzymuje się na poziomie około 5 mM. Glukoza wnika do erytrocytów przez ułatwioną dyfuzję przez specyficzny transporter glukozy, z szybkością około 50 000 razy większą niż niekatalizowana dyfuzja przezbłonowa. Transporter glukozy w erytrocytach (nazywany GLUT1, aby odróżnić go od pokrewnych transporterów glukozy w innych tkankach) jest integralnym białkiem typu III z 12 hydrofobowymi segmentami, z których każdy, jak się uważa, tworzy spiralę obejmującą błonę . Szczegółowa struktura GLUT1 nie jest jeszcze znana, ale jeden prawdopodobny model sugeruje, że połączenie kilku helis obok siebie wytwarza kanał transbłonowy wyłożony resztami hydrofilowymi, które mogą wiązać się wodorem z glukozą podczas przemieszczania się przez kanał.

GLUT1 odpowiada za niski poziom podstawowego wychwytu glukozy wymaganego do podtrzymania oddychania we wszystkich komórkach. Poziomy ekspresji GLUT1 w błonach komórkowych są zwiększone przez zmniejszone poziomy glukozy i zmniejszone przez zwiększone poziomy glukozy.

GLUT1 jest również głównym receptorem dla wychwytu witaminy C, a także glukozy , zwłaszcza u ssaków nie produkujących witaminy C w ramach adaptacji do kompensacji poprzez udział w procesie recyklingu witaminy C. U ssaków, które produkują witaminę C, GLUT4 jest często wyrażany zamiast GLUT1.

Dystrybucja tkanek

Ekspresja GLUT1 występuje w prawie wszystkich tkankach, przy czym stopień ekspresji zazwyczaj koreluje z tempem komórkowego metabolizmu glukozy. U osób dorosłych jest on wyrażany na najwyższych poziomach w erytrocytach, a także w komórkach śródbłonka tkanek barierowych, takich jak bariera krew-mózg .

Znaczenie kliniczne

Mutacje w genie GLUT1 są odpowiedzialne za niedobór GLUT1 lub chorobę De Vivo , która jest rzadkim zaburzeniem autosomalnym dominującym . Choroba ta charakteryzuje się niskim stężeniem glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (hipoglikorrachia), rodzajem neuroglikopenii , która wynika z upośledzonego transportu glukozy przez barierę krew-mózg.

Zespół niedoboru GLUT1 1

Wykazano, że wiele mutacji w genie SLC2A1 , w tym LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU i GLY91ASP, powoduje zespół 1 niedoboru GLUT1 (GLUT1DS1), zaburzenie neurologiczne wykazujące dużą zmienność fenotypową . Choroba ta może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny lub autosomalny dominujący . Najcięższy „klasyczny” fenotyp obejmuje encefalopatię padaczkową o początku wieku dziecięcego związaną z opóźnieniem rozwoju , małogłowiem nabytym , brakiem koordynacji ruchowej i spastycznością . Początek napadów , zwykle charakteryzujący się epizodami bezdechu , napadami wpatrywania się i epizodycznymi ruchami gałek ocznych , występuje w ciągu pierwszych 4 miesięcy życia. Inne objawy napadowe to okresowa ataksja , splątanie , letarg , zaburzenia snu i ból głowy . Mogą wystąpić różne stopnie upośledzenia funkcji poznawczych , od trudności w uczeniu się po poważne upośledzenie umysłowe .

Zespół niedoboru GLUT1 2

Inne mutacje, na przykład GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, 3-pz wstawka (TYR292) oraz 12-bp delecji (1022_1033del) w egzonie 6, wykazano, że powodują zespół niedoboru GLUT1 2 (GLUT1DS2) klinicznie zmienne zaburzenie charakteryzujące się głównie wystąpieniem w dzieciństwie napadowej dyskinezy wywołanej wysiłkiem fizycznym . Dyskineza obejmuje przejściowe nieprawidłowe ruchy mimowolne , takie jak dystonia i choreoatetoza , wywołane wysiłkiem fizycznym lub wysiłkiem i oddziałujące na ćwiczone kończyny. Niektórzy pacjenci mogą również cierpieć na padaczkę , najczęściej padaczkę nieobecności w dzieciństwie . Może również wystąpić łagodne upośledzenie umysłowe. U niektórych pacjentów mimowolne wywołane wysiłkiem ruchy dystoniczne, choreoatetotyczne i balistyczne mogą wiązać się z makrocytową niedokrwistością hemolityczną . Dziedziczenie tej choroby jest autosomalne dominujące.

Idiopatyczna padaczka uogólniona 12

Wykazano, że niektóre mutacje, w szczególności ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO i ARG232CYS, powodują idiopatyczną uogólnioną epilepsję 12 (EIG12), zaburzenie charakteryzujące się nawracającymi uogólnionymi napadami przy braku wykrywalnych zmian w mózgu i (lub) nieprawidłowości metabolicznych . Napady uogólnione powstają w sposób rozlany i jednocześnie z obu półkul mózgowych . Rodzajów napadów obejmują młodocianych napady miokloniczne , napady nieświadomości i uogólnionych napadów toniczno-klonicznych . U niektórych pacjentów z EIG12 napady mogą ustępować wraz z wiekiem. Dziedziczenie tej choroby jest autosomalne dominujące.

Dystonia 9

Wykazano, że inna mutacja, ARG212CYS, powoduje dystonię 9 (DYT9), autosomalne dominujące zaburzenie neurologiczne charakteryzujące się początkiem napadowej choreoatetozy w dzieciństwie i postępującej paraplegii spastycznej . Większość pacjentów wykazuje pewien stopień upośledzenia funkcji poznawczych. Inne zmienne cechy mogą obejmować drgawki, migrenowe bóle głowy i ataksję.

Kriohydrocytoza z niedoborem stomatyny

Niektóre mutacje, takie jak GLY286ASP i delecja 3 pz w ILE435/436, powodują kriohydrocytozę z niedoborem stomatyny z defektami neurologicznymi (SDCHCN), rzadką postać stomatocytozy charakteryzującą się epizodyczną niedokrwistością hemolityczną , wyciekiem kationów czerwonych krwinek wywołanym zimnem, błędną hiperkaliemią , hiperbilirubinemia noworodkowa , powiększenie wątroby i śledziony , zaćma , drgawki, upośledzenie umysłowe i zaburzenia ruchu. Dziedziczenie tej choroby jest autosomalne dominujące.

Rola jako receptor HTLV

GLUT1 jest również receptorem wykorzystywanym przez wirusa HTLV do uzyskania dostępu do komórek docelowych.

Rola jako marker histochemiczny naczyniaka krwionośnego

Wykazano również, że Glut1 jest silnym markerem histochemicznym naczyniaka krwionośnego w okresie niemowlęcym

Interakcje

Wykazano, że GLUT1 oddziałuje z GIPC1 . Znajduje się w kompleksie z ADD2 i DMTN i oddziałuje (poprzez C-końcowy region cytoplazmatyczny) z izoformą 2 DMTN. Oddziałuje również z SNX27 ; interakcja jest wymagana podczas endocytozy, aby zapobiec degradacji w lizosomach i promować recykling do błony plazmatycznej. Białko to oddziałuje z STOM . Oddziałuje z SGTA (poprzez region bogaty w Gln) i ma interakcje binarne z CREB3-2 .

GLUT1 ma dwa istotne typy w mózgu: 45-kDa i 55-kDa. GLUT1 45-kDa jest obecny w astrogleju i neuronach. GLUT1 55-kDa jest obecny w komórkach śródbłonka naczyń mózgowych i jest odpowiedzialny za transport glukozy przez barierę krew-mózg; jej niedobór powoduje niski poziom glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (poniżej 60 mg/dl), co może wywoływać drgawki u osób z niedoborem.

Ostatnio opisano inhibitor GLUT1, DERL3, który często jest metylowany w raku jelita grubego. W tym raku metylacje DERL3 wydają się pośredniczyć w efekcie Warburga.

Inhibitory

Fasentin jest drobnocząsteczkowym inhibitorem wewnątrzkomórkowej domeny GLUT1 zapobiegającym wychwytowi glukozy.

Ostatnio opisano nowy, bardziej selektywny inhibitor GLUT1, Bay-876.

Interaktywna mapa ścieżek

Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.

[[Plik:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=Glikoliza i glukoneogeneza edytuj ]]

Edycja glikolizy i glukoneogenezy

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

• GeneReviews/NIH/UW wpis dotyczący zespołu niedoboru transportera glukozy typu 1
• Glukoza + Transporter + Typ + 1 w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P11166 (rodzina nośników substancji rozpuszczonej 2, ułatwiony członek transportera glukozy 1) w PDBe-KB .

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .