IDH1 - IDH1
Rozpuszczalna dehydrogenaza izocytrynianowa 1 (NADP+) jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen IDH1 na chromosomie 2 . Dehydrogenazy izocytrynianowe katalizują dekarboksylację oksydacyjną izocytrynianu do 2-oksoglutaranu . Enzymy te należą do dwóch odrębnych podklas, z których jedna wykorzystuje NAD + jako akceptor elektronów, a druga NADP + . Opisano pięć dehydrogenaz izocytrynianowych: trzy zależne od NAD + dehydrogenazy izocytrynianowe, które lokalizują się w macierzy mitochondrialnej, oraz dwie zależne od NADP + dehydrogenazy izocytrynianowe, z których jedna jest mitochondrialna, a druga głównie cytozolowa. Każdy izozym zależny od NADP + jest homodimerem. Białko kodowane przez ten gen to NADP + -zależna dehydrogenaza izocytrynianowa znajdująca się w cytoplazmie i peroksysomach . Zawiera sekwencję sygnałową kierowania peroksysomalnego PTS-1 . Obecność tego enzymu w peroksysomach sugeruje jego rolę w regeneracji NADPH dla redukcji wewnątrzperoksysomalnych, takich jak konwersja 2,4-dienoilo-CoAs do 3-enoilo-CoA, a także w reakcjach peroksysomalnych z wykorzystaniem 2-oksoglutaranu alfa- hydroksylacji z kwasu fitanowego . Enzym cytoplazmatyczny odgrywa istotną rolę w wytwarzaniu NADPH w cytoplazmie. Alternatywnie dla tego genu znaleziono warianty transkryptu poddane splicingowi kodujące to samo białko. [dostarczone przez RefSeq, wrzesień 2013]
Struktura
IDH1 jest jednym z trzech izoenzymów dehydrogenazy izocytrynianowej, dwa pozostałe IDH2 i IDH3 i kodowane przez jeden z pięciu genów dehydrogenazy izocytrynianowej, które IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B i IDH3G .
IDH1 tworzy asymetryczny homodimer w cytoplazmie i spełnia swoją funkcję poprzez dwa hydrofilowe miejsca aktywne utworzone przez obie podjednostki białka . Każda podjednostka lub monomer składa się z trzech domen: dużej domeny ( reszty 1–103 i 286–414), małej domeny (reszty 104–136 i 186–285) oraz domeny klamrowej (reszty od 137 do 185). Duża domena zawiera fałdę Rossmanna , podczas gdy mała domena tworzy strukturę kanapkową α/β, a domena zapięcia fałduje się jako dwie ułożone w stos dwuniciowe antyrównoległe β-kartki . Arkusz β łączy duże i małe domeny i jest otoczony przez dwie szczeliny po przeciwnych stronach. Głęboka szczelina, znana również jako miejsce aktywne, składa się z dużej i małej domeny jednej podjednostki i małej domeny drugiej podjednostki. To miejsce aktywne obejmuje miejsce wiązania NADP i miejsce wiązania jonów izocytrynianowo-metalowych. Płytka szczelina, zwana także szczeliną grzbietową, jest tworzona przez obie domeny jednej podjednostki i uczestniczy w zmianach konformacyjnych homodimerycznego IDH1. Na koniec, domeny klamrowe obu podjednostek przeplatają się, tworząc podwójną warstwę czteroniciowych antyrównoległych arkuszy β łączących ze sobą dwie podjednostki i dwa miejsca aktywne.
Ponadto zmiany konformacyjne podjednostek i konserwatywna struktura w miejscu aktywnym wpływają na aktywność enzymu. W swojej otwartej, nieaktywnej postaci struktura miejsca aktywnego tworzy pętlę, podczas gdy jedna podjednostka przyjmuje asymetryczną konformację otwartą, a druga przyjmuje konformację quasi-otwartą. Ta konformacja umożliwia izocytrynianowi wiązanie miejsca aktywnego, indukując konformację zamkniętą, która również aktywuje IDH1. W swojej zamkniętej, nieaktywnej formie struktura miejsca aktywnego staje się α-helisą, która może chelatować jony metali. Pośrednia, półotwarta forma przedstawia tę strukturę miejsca aktywnego jako częściowo rozwiniętą α-helisę.
Istnieje również sekwencja kierująca peroksysomów typu 1 na jego C-końcu, która kieruje białko do peroksysomu.
Funkcjonować
Jako dehydrogenaza izocytrynianowa, IDH1 katalizuje odwracalną dekarboksylację oksydacyjną izocytrynianu z wytworzeniem α-ketoglutaranu (α-KG) jako części cyklu TCA w metabolizmie glukozy. Ten etap pozwala również na równoczesną redukcję fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP+) do zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH). Ponieważ NADPH i α-KG działają w komórkowych procesach detoksykacji w odpowiedzi na stres oksydacyjny , IDH1 uczestniczy również pośrednio w łagodzeniu uszkodzeń oksydacyjnych. Ponadto IDH1 jest kluczem do p-utleniania z nienasyconych kwasów tłuszczowych w peroksysomach komórek wątroby. IDH1 uczestniczy również w regulacji indukowanego glukozą wydzielania insuliny . Warto zauważyć, że IDH1 jest głównym producentem NADPH w większości tkanek, zwłaszcza w mózgu. W komórkach zaobserwowano, że IDH1 lokalizuje się w cytoplazmie , peroksysomie i retikulum endoplazmatycznym .
W warunkach niedotlenienia , IDH1 katalizuje reakcję odwrotną α-KG do izocytrynianu, który przyczynia się do produkcji cytrynianu poprzez glutaminolizę . Izocytrynian można również przekształcić w acetylo-CoA w celu metabolizmu lipidów .
Mutacja
Mutacje IDH1 są heterozygotyczne, zazwyczaj obejmują podstawienie aminokwasu w miejscu aktywnym enzymu w kodonie 132. Mutacja powoduje utratę normalnej funkcji enzymatycznej i nieprawidłowe wytwarzanie 2-hydroksyglutaranu (2-HG) . Uważa się, że ma to miejsce z powodu zmiany miejsca wiązania enzymu. Stwierdzono, że 2-HG hamuje funkcję enzymatyczną wielu dioksygenaz zależnych od alfa-ketoglutaranu , w tym demetylaz histonów i DNA , powodując rozległe zmiany w metylacji histonów i DNA oraz potencjalnie sprzyjając nowotworzenia.
Znaczenie kliniczne
Mutacje tego genu wykazano powodować przynasad chrzęstniakowatości z kwasicę .
Mutacje w IDH1 są również związane z rakiem. Pierwotnie mutacje w IDH1 wykryto w zintegrowanej analizie genomowej ludzkiego glejaka wielopostaciowego . Od tego czasu stało się jasne, że mutacje w IDH1 i jego homologów IDH2 są jednymi z najczęstszych mutacji w rozproszonych glejaki , w tym rozproszonym anaplastyczny , anaplastyczny , skąpodrzewiak , anaplastyczny skąpodrzewiak , skąpodrzewiakogwiaździaka , anaplastyczny skąpodrzewiakogwiaździaka i wtórnym glejaka. Mutacje w IDH1 są często pierwszym uderzeniem w rozwoju rozlanych glejaków, co sugeruje, że mutacje IDH1 są kluczowymi zdarzeniami w powstawaniu tych guzów mózgu. W przypadku glejaka wielopostaciowego z genem IDH1 typu dzikiego mediana całkowitego przeżycia wynosi tylko 1 rok, podczas gdy u pacjentów z glejakiem z mutacją IDH1 mediana całkowitego przeżycia wynosi ponad 2 lata. Guzy różnych typów tkanek z mutacjami IDH1/2 wykazują lepszą odpowiedź na radioterapię i chemioterapię. Najlepiej zbadaną mutacją w IDH1 jest R132H, która, jak wykazano, działa jako supresor nowotworu .
Oprócz mutacji w rozlanych glejakach , wykazano również , że IDH1 zawiera mutacje w ludzkiej ostrej białaczce szpikowej.
Mutacja IDH1 jest uważana za zmianę kierującą i pojawia się na wczesnym etapie onkogenezy, w szczególności w glejakach i glejakach wielopostaciowych, ostatnio pojawiły się sugestie dotyczące jej możliwego zastosowania jako nowego antygenu specyficznego dla nowotworu w celu indukowania odporności przeciwnowotworowej w leczeniu raka. Szczepionka przeciwnowotworowa może stymulować układ odpornościowy organizmu, po ekspozycji na antygen peptydowy specyficzny dla nowotworu, poprzez aktywację lub wzmocnienie humoralnej i cytotoksycznej odpowiedzi immunologicznej ukierunkowanej na określone komórki rakowe.
Badanie Schumachera i in. wykazano, że ten atrakcyjny cel (mutacja w dehydrogenazie izocytrynianowej 1) z perspektywy immunologicznej stanowi potencjalny neoantygen specyficzny dla nowotworu o wysokiej jednorodności i penetracji i może być wykorzystany przez immunoterapię poprzez szczepienie. Zgodnie z tym, niektórzy pacjenci z glejakami z mutacją IDH1 wykazali spontaniczne odpowiedzi obwodowych komórek T CD4+ przeciwko zmutowanemu regionowi IDH1 z przeciwciałami wytwarzającymi komórki B generacji. Szczepienie myszy transgenicznych humanizowanych MHC zmutowanym peptydem IDH1 indukowało odpowiedź komórek T-pomocniczych IFN-γ CD4+ 1, wskazując na endogenne przetwarzanie przez MHC klasy II i wytwarzanie przeciwciał ukierunkowanych na zmutowany IDH1. Szczepienie przeciwnowotworowe, zarówno profilaktyczne, jak i terapeutyczne, spowodowało zahamowanie wzrostu przeszczepionych mięsaków z ekspresją IDH1 u myszy humanizowanych MHC. Te dane in vivo pokazują specyficzną i silną odpowiedź immunologiczną zarówno w nowotworach przeszczepionych, jak i istniejących.
Jako cel narkotykowy
Zmutowane i normalne formy IDH1 badano pod kątem hamowania przez leki zarówno in silico, jak i in vitro, a niektóre leki są w trakcie opracowywania (np. Ivosidenib ). Ivosidenib został zatwierdzony przez FDA w lipcu 2018 r. w leczeniu nawracającej lub opornej na ostrą białaczkę szpikową (AML) z mutacją IDH1.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Geisbrecht BV, Gould SJ (październik 1999). „Ludzki gen PICD koduje cytoplazmatyczną i peroksysomalną dehydrogenazę izocytrynianową zależną od NADP(+)” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 274 (43): 30527-33. doi : 10.1074/jbc.274.43.30527 . PMID 10521434 . S2CID 42785832 .
- Shechter I, Dai P, Huo L, Guan G (listopad 2003). „Transkrypcja genu IDH1 jest sterolowa regulowana i aktywowana przez SREBP-1a i SREBP-2 w ludzkich komórkach wątrobiaka HepG2: dowód, że IDH1 może regulować lipogenezę w komórkach wątroby”. Journal of Lipid Research . 44 (11): 2169–80. doi : 10.1194/jlr.M300285-JLR200 . PMID 12923220 .
- Xu X, Zhao J, Xu Z, Peng B, Huang Q, Arnold E, Ding J (sierpień 2004). „Struktury ludzkiej cytozolowej dehydrogenazy izocytrynianowej zależnej od NADP ujawniają nowy mechanizm samoregulacji aktywności” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 279 (32): 33946-57. doi : 10.1074/jbc.M404298200 . PMID 15173171 . S2CID 7513167 .
- Wspomnienie AA, Chang JW, Oh BR, Yoo YJ (2005). „Identyfikacja białek o zróżnicowanej ekspresji podczas progresji raka pęcherza moczowego człowieka”. Wykrywanie i zapobieganie nowotworom . 29 (3): 249–55. doi : 10.1016/j.cdp.2005.01.002 . PMID 15936593 .
- Guo D, Han J, Adam BL, Colburn NH, Wang MH, Dong Z i in. (grudzień 2005). „Analiza proteomiczna substratów SUMO4 w komórkach HEK293 pod wpływem stresu wywołanego głodem surowicy”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 337 (4): 1308–18. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.09.1991 . PMID 16236267 .
- Kullberg M, Nilsson MA, Arnason U, Harley EH, Janke A (sierpień 2006). „Geny sprzątania dla analizy filogenetycznej relacji eutherian”. Biologia molekularna i ewolucja . 23 (8): 1493–503. doi : 10.1093/molbev/msl027 . PMID 16751257 .
- Wanders RJ, Waterham HR (2006). „Biochemia peroksysomów ssaków ponownie”. Roczny Przegląd Biochemii . 75 : 295-332. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133329 . PMID 16756494 .
- Balss J, Meyer J, Mueller W, Korshunov A, Hartmann C, von Deimling A (grudzień 2008). „Analiza mutacji kodonu 132 IDH1 w guzach mózgu”. Acta Neuropathologica . 116 (6): 597-602. doi : 10.1007/s00401-008-0455-2 . PMID 18985363 . S2CID 9530236 .
- Bleeker FE, Lamba S, Leenstra S, Troost D, Hulsebos T, Vandertop WP, et al. (styczeń 2009). „Mutacje IDH1 w reszcie p.R132 (IDH1(R132)) występują często w glejakach o wysokim stopniu złośliwości, ale nie w innych guzach litych”. Mutacja ludzka . 30 (1): 7–11. doi : 10.1002/humu.20937 . PMID 19117336 . S2CID 7742965 .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
