IL1RL1 - IL1RL1
Podobny do receptora dla interleukiny 1 , znany również jako IL1RL1 i ST2 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen IL1RL1 .
Funkcjonować
IL1RL1 jest członkiem nadrodziny receptorów Toll-podobnych w oparciu o funkcję jego wewnątrzkomórkowej domeny TIR, ale jego region zewnątrzkomórkowy składa się z domen immunoglobulinowych. W przeciwieństwie do innych członków rodziny IL1RL1 nie indukuje odpowiedzi zapalnej poprzez aktywację NF-κB , chociaż aktywuje kinazy MAP .
ST2 jest członkiem rodziny receptorów interleukiny 1. Białko ST2 ma dwie izoformy i jest bezpośrednio związane z postępem choroby serca: postać rozpuszczalna (określana jako rozpuszczalny ST2 lub sST2) i postać receptora związanego z błoną (określana jako receptor ST2 lub ST2L). Kiedy mięsień sercowy jest rozciągnięty, gen ST2 ulega regulacji w górę, zwiększając stężenie krążącego rozpuszczalnego ST2. Ligandem dla ST2 jest cytokina Interleukina-33 (IL-33). Wiązanie IL-33 z receptorem ST2, w odpowiedzi na chorobę lub uraz serca, takie jak zdarzenie niedokrwienne, wywołuje efekt kardioprotekcyjny skutkujący zachowaniem funkcji serca. Ten kardioprotekcyjny sygnał IL-33 jest równoważony przez poziom rozpuszczalnego ST2, który wiąże IL-33 i czyni go niedostępnym dla receptora ST2 dla sygnalizacji kardioprotekcyjnej. W rezultacie serce jest poddawane większemu stresowi w obecności wysokiego poziomu rozpuszczalnego ST2.
Biologia molekularna
Gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2 (2q12). Ma długość 40 536 zasad i znajduje się na nici Watsona (plus). Koduje białko o 556 aminokwasach (ciężar cząsteczkowy 63 358 Da). Znane są zarówno formy związane z błoną, jak i rozpuszczalne. Białko są znane interakcje z MyD88 , IRAK1 , IRAK4 i TRAF6 . Wydaje się, że ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania limfocytów T pomocniczych typu 2 (komórki Th2).
Regulatorowe limfocyty T
Alarmyna IL-33 jest konstytutywnie wyrażana jako białko jądrowe we wszystkich komórkach nabłonka i śródbłonka, ale także we wtórnych narządach limfatycznych. Funkcja biologiczna i immunologiczna tej cytokiny jest wykorzystywana głównie w tkankach nabłonkowych jelit, skóry lub płuc. Ludzkie keratynocyty wyrażają to białko tuż po stymulacji IFNg . Uwalnianie tej cytokiny wiąże się z martwicą lub mechanicznym uszkodzeniem tkanek nabłonka lub śródbłonka spowodowanym urazem lub stanem zapalnym. W przeciwieństwie do pokrewnych cytokin IL-1 , IL- 33 nie wymaga żadnego cięcia enzymatycznego do aktywacji i pełnienia funkcji.
U ssaków opisano dwie izoformy ST2. Związany z błoną ST2, który zapewnia szlak aktywacji i rozpuszczalny ST2, który pochodzi z innego regionu promotora genu il1rl1 i nie ma domen transbłonowych i cytoplazmatycznych. Co ciekawe, wszyscy członkowie rodziny IL-1, tacy jak receptor, mają wspólną domenę wewnątrzkomórkowego receptora Toll/IL-1 (TIR). IL-33 wiąże się specyficznie z ST2, co w połączeniu z IL1RAcP tworzy heterodimeryczny receptor, a dimeryzacja domeny TIR wraz z MyD88 prowadzi do aktywacji TRAF6 . Ta transdukcja sygnału nie jest kluczowa. Aktywacja mechanizmów efektorowych komórek przez IL-33/ST2 występuje również u myszy z niedoborem TRAF6.
Mimo że w zależności od IL-33 i alarmyn IL-1, mają one inny cel dla funkcji efektorowej komórek T regulatorowych . Wykazano, że regulatorowe limfocyty T z niedoborem receptora IL-1 ( IL-1R ) mają bardziej skuteczną zdolność supresyjną i stabilność fenotypową. Pokazuje, że alarminy IL-1 mają działanie hamujące na Treg.
Istnieje wyraźna korelacja między ekspresją komórek T regulatorowych ST2 i Th2 specyficznego czynnika transkrypcyjnego GATA3 . Obie cząsteczki są obecne w limfocytach T regulatorowych razem. Wykazano, że czynnik transkrypcyjny GATA3 promuje ekspresję genu ST2 poprzez wiązanie się z elementem wzmacniającym genu foxp3 . Czynnik transkrypcyjny Foxp3 jest niezbędny dla stabilności fenotypu limfocytów T regulatorowych i funkcji supresji, głównie w oparciu o efekt wyciszenia genu. Wykazano również, że po stymulacji różnej cytokiny IL-23, która prowadzi do aktywacji STAT3 , efekt supresyjny Tregs zmniejsza się wraz z ekspresją ST2 i Foxp3. Wygląda na to, że GATA3 z obecnością STAT3 ma inne preferencje w regulacji ekspresji genów. Ta obserwacja sugeruje długoterminową teorię o kluczowej roli IL-33 i IL-23 w antagonistycznych celach odporności śluzówkowej, a ich wytwarzanie może powodować IBD.
W ST2+ T komórka regulatorowa jest obecna w postaci rozpuszczalnej formy ST2 bez domeny transbłonowej i cytozolowej. Po sygnalizacji IL-33 przez błonę ST2 w Tregs wskazuje na ekspresję zarówno błonowych, jak i rozpuszczalnych izoform. Uwalnianie rozpuszczalnego ST2 do przestrzeni pozakomórkowej powoduje neutralizację IL-33 i regulację stanu zapalnego.
Powszechnie wiadomo, że wysoka obecność limfocytów T regulatorowych w odpowiedzi immunologicznej raka nie oznacza dobrego rokowania dla pacjentów onkologicznych. Zaobserwowano, że zubożenie ST2 lub IL-33 w raku okrężnicy lub jelita powoduje silniejszy rozwój reakcji immunologicznej Th1 przy obecności cytotoksycznych komórek T CD8+, które są najskuteczniejsze w leczeniu raka.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w tym genie powiązano z atopowym zapaleniem skóry i astmą .
Białko kodowane przez ten gen służy jako biomarker sercowy .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Tominaga S, Yokota T, Yanagisawa K, Tsukamoto T, Takagi T, Tetsuka T (grudzień 1992). „Sekwencja nukleotydowa komplementarnego DNA dla ludzkiego ST2”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Struktura i ekspresja genów . 1171 (2): 215-8. doi : 10.1016/0167-4781(92)90125-j . PMID 1482686 .
- Gayle MA, Slack JL, Bonnert TP, Renshaw BR, Sonoda G, Taguchi T i in. (marzec 1996). „Klonowanie domniemanego liganda dla receptora T1/ST2” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 271 (10): 5784–9. doi : 10.1074/jbc.271.10.5784 . PMID 8621446 .
- Yanagisawa K, Naito Y, Kuroiwa K, Arai T, Furukawa Y, Tomizuka H, et al. (styczeń 1997). „Ekspresja genu ST2 w limfocytach T pomocniczych i wiązanie białka ST2 z komórkami RPMI8226 pochodzącymi ze szpiczaka”. Czasopismo Biochemii . 121 (1): 95-103. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021577 . PMID 9058198 .
- Kumar S, Tzimas MN, Griswold DE, Young PR (czerwiec 1997). „Ekspresja ST2, homolog receptora interleukiny-1, jest indukowana przez bodźce prozapalne”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 235 (3): 474-8. doi : 10.1006/bbrc.1997.6810 . PMID 9207179 .
- Löhning M, Stroehmann A, Coyle AJ, Grogan JL, Lin S, Gutierrez-Ramos JC, et al. (czerwiec 1998). „T1/ST2 jest preferencyjnie wyrażany na mysich komórkach Th2, niezależnie od interleukiny 4, interleukiny 5 i interleukiny 10 i jest ważny dla funkcji efektorowej Th2” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 95 (12): 6930-5. Kod Bibcode : 1998PNAS...95.6930L . doi : 10.1073/pnas.95.12.6930 . PMC 22690 . PMID 9618516 .
- Moritz DR, Rodewald HR, Gheyselinck J, Klemenz R (listopad 1998). „Angen T1 związany z receptorem IL-1 jest wyrażany na niedojrzałych i dojrzałych komórkach tucznych oraz na progenitorach komórek tucznych krwi płodu”. Czasopismo Immunologii . 161 (9): 4866-74. PMID 9794420 .
- Saccani S, Polentarutti N, Penton-Rol G, Sims JE, Mantovani A (październik 1998). „Rozbieżne skutki LPS na ekspresję członków rodziny receptorów IL-1 w fagocytach jednojądrzastych in vitro i in vivo”. Cytokina . 10 (10): 773–80. doi : 10.1006/cyto.1998.0359 . PMID 9811530 .
- Dale M, Nicklin MJ (kwiecień 1999). „Klaster receptorów interleukiny-1: organizacja genów IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1/ST2) i IL18R1 (IL-1Rrp) na ludzkim chromosomie 2q”. Genomika . 57 (1): 177-9. doi : 10.1006/geno.1999.5767 . PMID 10191101 .
- Iwahana H, Yanagisawa K, Ito-Kosaka A, Kuroiwa K, Tago K, Komatsu N i in. (wrzesień 1999). „Różne zastosowanie promotora i wiele miejsc inicjacji transkrypcji genu ST2 związanego z receptorem interleukiny-1 w komórkach UT-7 i TM12”. European Journal of Biochemistry . 264 (2): 397-406. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00615.x . PMID 10491084 .
- Tominaga S, Kuroiwa K, Tago K, Iwahana H, Yanagisawa K, Komatsu N (październik 1999). „Obecność i ekspresja nowego wariantu postaci produktu genu ST2 w ludzkiej linii komórek białaczkowych UT-7/GM”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 264 (1): 14-8. doi : 10.1006/bbrc.1999.1469 . PMID 10527832 .
- Li H, Tago K, Io K, Kuroiwa K, Arai T, Iwahana H, et al. (sierpień 2000). „Klonowanie i sekwencja nukleotydów ludzkiego cDNA ST2L”. Genomika . 67 (3): 284–90. doi : 10.1006/geno.2000.6269 . PMID 10936050 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (listopad 2000). „Klonowanie DNA przy użyciu rekombinacji miejscowo-specyficznej in vitro” . Badania genomu . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Sweet MJ, Leung BP, Kang D, Sogaard M, Schulz K, Trajkovic V, et al. (czerwiec 2001). „Nowy szlak regulujący wstrząs wywołany lipopolisacharydem przez ST2/T1 poprzez hamowanie ekspresji receptora Toll-podobnego 4” . Czasopismo Immunologii . 166 (11): 6633-9. doi : 10.4049/jimmunol.166.11.6633 . PMID 11359817 .
- Tago K, Noda T, Hayakawa M, Iwahana H, Yanagisawa K, Yashiro T, Tominaga S (sierpień 2001). „Dystrybucja tkankowa i lokalizacja subkomórkowa wariantu postaci produktu ludzkiego genu ST2, ST2V”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 285 (5): 1377–83. doi : 10.1006/bbrc.2001.5306 . PMID 11478810 .
- Lécart S, Lecointe N, Subramaniam A, Alkan S, Ni D, Chen R, et al. (październik 2002). „Aktywowane, ale nie spoczynkowe ludzkie komórki Th2, w przeciwieństwie do komórek regulatorowych Th1 i T, wytwarzają rozpuszczalny ST2 i wyrażają niskie poziomy ST2L na powierzchni komórki” . European Journal of Immunology . 32 (10): 2979–87. doi : 10.1002/1521-4141(2002010)32:10<2979::AID-IMMU2979>3.0.CO;2-5 . PMID 12355452 .
- Brint EK, Fitzgerald KA, Smith P, Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC, Fallon PG, O'Neill LA (grudzień 2002). „Charakterystyka szlaków sygnałowych aktywowanych przez homolog receptora interleukiny 1 (IL-1) T1/ST2. Rola kinazy N-końcowej Jun w indukcji IL-4” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 277 (51): 49205-11. doi : 10.1074/jbc.M209685200 . PMID 12368275 .
- Haga Y, Yanagisawa K, Ohto-Ozaki H, Tominaga S, Masuzawa T, Iwahana H (styczeń 2003). „Wpływ produktu genu ST2 na niezależny od zakotwiczenia wzrost linii komórkowej glejaka T98G” . European Journal of Biochemistry . 270 (1): 163–70. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03377.x . PMID 12492487 .
- Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S, Tominaga S, Rouleau JL, Lee RT (luty 2003). „Identyfikacja rozpuszczalnego w surowicy receptora ST2 jako nowego biomarkera niewydolności serca” . Obieg . 107 (5): 721–6. doi : 10.1161/01.CIR.0000047274.66749.FE . PMID 12578875 .
- Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (maj 2003). „Poznawanie proteomów i analizowanie przetwarzania białka przez identyfikację spektrometrii masowej sortowanych peptydów N-końcowych”. Biotechnologia przyrodnicza . 21 (5): 566–9. doi : 10.1038/nbt810 . PMID 12665801 . S2CID 23783563 .